多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效及對血清凋亡因子及炎癥因子水平的影響*

鄭 曉,鄭永華,胡小燕,嵇華夏,陳占軍,錢 寶

上海市金山區亭林醫院呼吸內科，上海 201599

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，以反復發作的咳嗽、胸悶、氣短、喘息為主要癥狀[1]，其發病及嚴重程度與時間變化關系密切，一般在清晨或夜間發病[2]。流行病學調查顯示，我國支氣管哮喘的人數高達3 000萬人以上，且發病人數有逐年增多的趨勢[3]。目前，支氣管哮喘的治療以茶堿類、白三烯受體拮抗劑、IgE抗體類、β-2受體激動劑及糖皮質激素為常用藥物[4-6]。布地奈德是一種糖皮質激素藥物，多索茶堿是一種新型的平喘類藥物，兩者聯合使用的臨床療效及機制目前尚不明確。本研究旨在觀察多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效及對外周血清凋亡因子、炎癥因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年1月本院收治的124例支氣管哮喘患者為研究對象。將所有患者根據入院順序隨機分為對照組和研究組，每組62例。對照組中，男35例，女27例；年齡23～74歲，平均(49.00±3.86)歲；病程1～22年，平均(8.00±3.07)年。研究組中，男32例，女30例；年齡21～75歲，平均(48.42±4.03)歲；病程1～20年，平均(7.00±3.29)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)年齡20～75歲；(2)符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》中的診斷標準[7]；(3)支氣管舒張試驗檢查確診。排除標準：(1)肝、腎功能不全；(2)對本研究藥物過敏；(3)患有其他系統性疾病；(4)患有精神類疾病，有認知障礙。本研究經本院醫學倫理委員會的批準，兩組患者均按自愿原則，簽署知情同意書。

1.2治療方法 兩組患者均采取基礎治療，包括給予吸氧、祛痰、營養支持、維持水電解質平衡等。對照組給予布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty公司，注冊證號H20140475，規格2 mL∶1 mg)，采用霧化吸入的給藥方式，每次0.2 g，每天兩次。研究組在對照組的基礎上，加服多索茶堿片(浙江昂利康制藥股份有限公司，國藥準字H20000011，規格：0.2 g)，每次0.4 g，每天兩次。兩組均治療4周。

1.3檢測方法

1.3.1臨床療效觀察 顯效：患者臨床癥狀及體征基本消失；有效：哮喘發作明顯減少，咳嗽、氣喘等臨床癥狀好轉，但仍需繼續服藥治療；無效：臨床癥狀和體征無明顯改變，哮喘時常發作甚至有加重傾向。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.2肺功能指標檢測 使用肺功能檢測儀，檢測治療前后肺功能相關指標的改善情況，包括：一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣流量峰值(PEF)、用力肺活量(FVC)。

1.3.3血清凋亡因子及炎癥因子檢測 抽取兩組患者治療前后空腹狀態下血清5 mL,置于富含抗凝劑的真空采血管中，常溫靜置30 min后，1 000 r/min，4 ℃離心15 min，分離血清，將血清轉移至標記好的EP管中，-80 ℃的冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)及AU5800型全自動生化分析儀檢測細胞凋亡因子B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)、可溶性脂肪酸合成酶(sFas)及炎癥因子白細胞介素(IL)-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.4茶堿血藥水平監測 采用TDX快速血藥水平測定儀監測研究組患者茶堿血藥水平。

2 結 果

2.1兩組患者總有效率比較 研究組總有效率高于對照組，差異有統計意義(χ2=6.683，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者總有效率比較

2.2兩組患者肺功能指標變化情況 治療前，兩組患者肺功能指標FEV1、FVC、PEF比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，研究組FEV1、PEF、FVC高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者肺功能指標變化情況

2.3兩組患者血清凋亡因子水平比較 治療4周后，研究組血清中凋亡相關因子Bcl-2、sFas水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清凋亡因子水平比較

2.4兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療4周后，研究組血清中炎癥因子IL-6、IL-17、TNF-α水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較

2.5研究組患者用藥前后多索茶堿血藥水平監測 用藥前，研究組茶堿血藥水平為0.00 μg/mL。用藥后，研究組茶堿平均血藥水平(7.25±2.04)μg/mL,血藥水平控制在有效治療水平(10.00 μg/mL)以內。

2.6兩組患者不良反應情況 治療4周期間，研究組發生不良反應的患者有4例，發生率為6.45%，對照組發生不良反應的患者3例，發生率4.84%，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.151，P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應比較

3 討 論

支氣管哮喘是臨床常見的一種呼吸系統疾病，根據臨床表現常分為3個不同時期，即急性發作期、慢性持續期和緩解期，發作時多表現為發作性胸悶、咳嗽及氣喘，其中呼吸性困難伴哮鳴音是支氣管哮喘的典型特征表現[8-9]。支氣管哮喘給患者帶來了巨大困擾，持續發作嚴重時會危及生命，其發病機制目前尚不明確，也缺少特異性治療方案，研究和探索支氣管哮喘最佳治療方案仍然任重道遠[10-11]。

布地奈德是一種糖皮質激素，能夠有效結合氣道內的糖皮質激素受體，參與調控基因轉錄，從而抑制炎癥因子的釋放，減輕哮喘的癥狀，緩解病情，是臨床常用的治療哮喘的藥物[12]。與布地奈德不同，多索茶堿作為甲基黃嘌呤衍生物，其作用機制能夠有效抑制磷酸二酯酶，從而改變蛋白酶活性，降低鈣離子水平，降低呼吸道張力，起到舒張支氣管的作用，有研究發現，多索茶堿還能在一定程度上改善機體免疫力[13]。本研究將多索茶堿與布地奈德聯用，希望在不同的機制下產生協同作用，改善患者通氣能力，在改善患者肺功能的同時減輕炎性反應，提升機體免疫力，獲得更好的臨床療效。

本研究結果顯示，多索茶堿與布地奈德聯用能夠有效提升治療的總有效率，這與前期龍俊國[14]和蔡高翔等[15]的研究結果相一致。本研究結果顯示，治療后，研究組患者FVC、FEV1、PEF等指標明顯高于對照組，肺功能指標的明顯改善是支氣管哮喘好轉的重要表現，該結果與劉劍等[16]的研究結果相似。筆者對外周血清凋亡相關因子Blc-2及sFas水平進行檢測，結果顯示，研究組Blc-2、sFas水平明顯低于對照組，提示凋亡抑制因子可能參與支氣管哮喘的發病，多索茶堿與布地奈德聯用能有效糾正機體免疫紊亂。本研究還發現，研究組患者的血清IL-6、IL-17、TNF-α水平均低于對照組，提示多索茶堿與布地奈德聯用治療慢性支氣管炎伴哮喘有助于抑制炎癥因子的分泌。研究組經過多索茶堿與布地奈德的聯合治療，茶堿血藥水平升高，但血藥水平維持在有效治療范圍和可控范圍內，當前劑量下并不會造成茶堿類藥物中毒的發生。同時，本研究結果顯示兩組不良反應發生率無明顯差異，提示聯合用藥能充分協調利用不同的作用機制，提高臨床療效，且臨床安全性較高，可在臨床推廣使用。

多索茶堿與布地奈德聯用治療支氣管哮喘可明顯提高臨床療效，能夠有效降低血清凋亡因子和炎癥因子水平，提升機體免疫力，改善炎性反應，且安全性高，不良反應少，有較好的臨床應用價值。筆者將在接下來的工作中增大研究的樣本量，進一步驗證其可靠性。