血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在早期妊娠期糖尿病腎病的臨床價值

沈 瑤,周 琰

復旦大學附屬婦產科醫院產科，上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠期發生的糖代謝異常，臨床表現為血糖水平升高，但未達到糖尿病的標準[1]。由于GDM與妊娠期的合并癥具有密切聯系，尤其合并糖尿病微血管病變，是糖尿病患者特異性的損傷，常見的微血管病變是糖尿病腎病(DN)，用常規的檢測方法難以診斷，并且常常被延誤診斷，從而影響醫生對病情的判斷[2]。因此，早期判斷GDM患者發生腎病，對于改善GDM預后具有重要的臨床價值。可溶性腫瘤壞死因子受體Ⅱ(sTNFR-Ⅱ)對機體的炎癥和妊娠過程具有調節作用[3]；成纖維細胞生長因子21(FGF-21)和可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)在機體代謝過程、糖尿病的形成過程中具有重要作用[4-5]，但其是否在診斷早期GDM腎病中發揮作用仍不清楚。本研究通過聯合sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163檢測觀察其在早期診斷GDM患者發生胃病中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2020年6月在本院確診為GDM的116例患者作為GDM組，年齡23～39歲，平均(29.27±5.87)歲；孕周24～28周，平均(26.46±0.75)周；體質量指數(BMI)為(23.27±0.65)kg/m2；初產婦68例，經產婦48例。選擇同期在本院行產檢的健康妊娠期女性65例作為健康對照組，年齡22～39歲，平均(29.28±6.18)歲；孕周24～28周，平均(26.25±0.65)周；BMI為(23.51±0.58)kg/m2；初產婦36例，經產婦29例。所有患者均簽署知情同意書，經本院醫學倫理委員會審核通過。排除標準：肺部感染、哮喘等炎癥性疾病；免疫性和血液性疾病；精神性疾病和智力障礙；孕前有糖尿病和腎損傷；高血壓、冠心病、高血脂和慢性肝炎等慢性疾病。兩組年齡、孕周和BMI等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1GDM的診斷標準 根據GDM的診斷指南，試驗前3 d開始正常飲食，在禁食8 h后，進行口服葡萄糖耐量試驗，在5 min內口服葡萄糖水300 mL，含75 g葡萄糖。在口服第一口葡萄糖水開始計時，分別采集空腹、1 h、2 h靜脈血測定葡萄糖水平。只要符合空腹血糖≥5.1 mmol/L；餐后1 h血糖≥10 mmol/L；餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L中的任何一項即可診斷為GDM。

1.2.2分組 根據患者的尿蛋白排泄率(UAER)將患者分為單純GDM組(UAER<20 μg/min，43例)，早期DN組(UAER 20～200 μg/min，36例)和臨床DN組(UAER>200 μg/min，37例)。根據糖化血紅蛋白(HbA1c)水平將患者分為<5.5%組(70例)、5.5%～6.5%組(22例)和>6.5%組(24例)。

1.2.3血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的檢測 患者入院后抽取肘靜脈血約5 mL，在室溫下靜置約20 min，然后采用3 000 r/min的離心機離心10 min，離心半徑為15 cm，取上清液約3 mL，放置于-80 ℃的冰箱中待測。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平，所有試劑盒采用R&D公司產品，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.4觀察指標 比較GDM組和健康對照組的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平，GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與HbA1c和腎病的關系，以及其在診斷早期腎病的效能。

2 結 果

2.1兩組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的比較 GDM組的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平較健康對照組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的比較

2.2GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與HbA1c的關系 GDM組的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平隨著HbA1c水平的升高而升高，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與HbA1c的關系

2.3血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與發生DN的關系 臨床DN組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平明顯高于早期DN組和單純GDM組，而早期DN組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平明顯高于單純GDM組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與發生DN的關系

2.4血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平診斷GDM早期發生腎病的效能 3項指標聯合檢測的靈敏度為97.2%，特異度為93.0%，ROC曲線下面積(AUC)為0.977，其AUC明顯優于sTNFR-Ⅱ(Z=3.291，P<0.01)、FGF-21(Z=3.054，P<0.01)和sCD163(Z=2.837，P<0.01)單項指標，而sTNFR-Ⅱ、FGF-21、sCD163單項指標的AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4、圖1。

表4 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在診斷早期腎病的效能

圖1 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在診斷早期腎病的ROC曲線分析

3 討 論

GDM是產科常見的并發癥之一，其主要的臨床特征為胰島素抵抗和亞臨床炎癥，導致血管內皮細胞損傷，最終可能引起GDM腎病，其也是不良妊娠結局的重要危險因素，因此早期的診斷和干預對于降低妊娠期并發癥的發生率具有重要臨床意義。

腫瘤壞死因子(TNF)-α能夠誘導多種細胞因子引起炎性反應，其需要與靶細胞膜上的受體TNFR1或者TNFR2結合后發生生物效應。近年來的研究顯示，正常腎臟組織可以表達少量的TNFR2，在病理狀態下腎小球、腎小管和系膜細胞表達TNFR2明顯增加，并且隨著腎病嚴重程度的增加而增加[6]。本研究顯示，GDM患者血清sTNFR-Ⅱ水平明顯高于健康對照組，并且發現隨著HbA1c水平和腎病嚴重程度的增加血清sTNFR-Ⅱ水平出現明顯升高，說明血清sTNFR-Ⅱ水平與GDM嚴重程度具有明顯關系，且與是否發生腎病相關。現有研究顯示，妊娠期女性sTNFR-Ⅱ水平明顯高于非妊娠期健康女性，并且隨著孕期的增加，血清sTNFR-Ⅱ水平明顯升高[7]，而在DN的研究中顯示，腎小管、腎小球和腎小球系膜細胞出現sTNFR-Ⅱ水平明顯升高，并且隨著DN嚴重程度的增加明顯升高，STNFR-Ⅱ是微量蛋白尿進展的獨立預測指標[8]。sTNFR-Ⅱ水平在GDM合并腎病中的研究較少，本研究發現當血清sTNFR-Ⅱ水平=1.71 μg/L時，診斷GDM患者早期發生腎病的靈敏度為75.0%，特異度為79.1%，而AUC為0.800，說明在診斷GDM早期發生腎病方面具有較高的診斷效能。sTNFR-Ⅱ在腎病發生中的作用機制仍不清楚，sTNFR-Ⅱ水平升高是一種保護機制，能夠與游離的TNF-α結合并發揮中和作用，從而抑制TNF-α發揮多種生物學功能。

FGF-21是定位在19號染色體，由209個氨基酸組成的細胞因子，在肝臟、腎臟和胰腺等臟器中均有表達，具有調節糖脂代謝和胰島β細胞的功能，提高機體對脂肪和葡萄糖的攝取作用，減少機體脂肪的堆積[9-10]。本研究發現，GDM組FGF-21水平明顯高于健康對照組，并且發現其隨著HbA1c水平的升高而升高，說明血清FGF-21水平與GDM具有明顯的相關性。在GDM的研究中發現，血清FGF-21水平與GDM和產后代謝異常具有明顯的相關性，并且與空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗呈正相關，經過多元回歸發現，空腹血糖是影響FGF-21的重要因素[11-12]。本研究發現，臨床DN組血清FGF-21水平明顯高于單純GDM組和早期DN組，說明血清FGF-21水平與GDM腎病具有重要的聯系。本研究還發現，血清FGF-21=256.74 μg/L時，其診斷早期DN的靈敏度為94.4%，特異度為65.1%，AUC為0.827，說明血清FGF-21水平在診斷早期DN方面具有較高的診斷效能，可能與血清FGF-21主要由腎臟排泄，而當腎臟受到損傷，對FGF-21的排泄明顯減少，致使血清中的FGF-21水平升高有關[13]，也有學者認為FGF-21具有改善胰島素抵抗的作用[14]，故GDM發生DN時血清FGF-21水平升高是一種代償性升高。

sCD163是清道夫超家族成員，富含半胱氨酸，常常在單核-巨噬細胞膜上被發現，在炎癥刺激下，在細胞膜上可以表現為兩種模式，一種為單核-巨噬細胞膜上的跨膜大分子，另一種是以可溶的形式存在于血漿或者組織液中的sCD163，是在炎癥或者糖尿病等刺激下，細胞膜上的CD163脫落形成[15]。sCD163是一種重要的炎癥因子，反映巨噬細胞活化程度的指標。現有研究發現，DN為慢性炎癥性疾病，多種細胞因子參與DN的發生、發展，sCD163在抗炎的過程中發揮重要作用[16]。本研究發現，GDM組血清sCD163水平明顯高于健康對照組，并且隨著HbA1c水平的升高而升高，說明血清sCD163參與了GDM的發生、發展，與文獻報道血清sCD163與GDM具有明顯相關性一致[17]。現有研究顯示，糖尿病患者血清sCD163水平明顯高于健康者，并且發現血清sCD163水平與腎病具有一定的聯系，動態監測sCD163水平可以反映腎病的嚴重程度，對早期診斷DN具有一定的臨床價值[18]。本研究發現，當血清sCD163=55.05 mg/mL時，其診斷早期DN的靈敏度為80.6%，特異度為76.7%，AUC為0.842，說明血清sCD163水平在診斷GDM早期發生腎病方面具有較高的診斷效能。本研究發現，聯合檢測sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平對GDM診斷早期發生腎病具有更高的診斷效能，明顯高于單項指標的診斷效能，說明這3項指標之間可能存在一定的聯系，而三者能夠更全面地反映GDM的嚴重程度和早期預測DN的發生。

總之，血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與GDM嚴重程度和腎病具有密切聯系，在早期GDM腎病方面具有較高的診斷效能。