參苓白術散加減治療脾虛濕盛型食管癌三野根治術后化療患者療效評估

李歡，陳陽天，夏傳寶，程坤，林琪

福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004

食管癌，我國常見消化系統惡性腫瘤，因癥狀隱匿，多數為中晚期食管癌［1］。該病的Ⅲ期及以上分期發病時特點：（1）局部浸潤范圍廣；（2）區域淋巴結轉移；（3）手術根治切除率低，單純放化療效果差等。因此，手術聯合術后放化療為當前治療推薦方案以及研究熱點。術后化療目的為清除殘存的癌灶，但化療的不良反應使其應用受到了限制。為減少不良反應，臨床工作者采用了多種辦法，有西醫的支持對癥、水化；中醫的扶正祛邪、調和氣血等，均達到不同的臨床療效。化療的毒副反應、化療患者的生活質量均是目前需克服的難題。中醫認為癌癥虛實夾雜，乃因虛而發病，因虛而致實，經手術治療患者，正氣被伐，正氣衰敗更甚。有鑒于此，本研究以“扶正祛邪”為治則，采用加減參苓白術散配合治療食管癌三野根治術后化療的患者，探討該方在中晚期食管癌三野根治術后化療中的治療作用以及可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組60 例患者均為2017 年10 月至2019 年6月期間收住于福建中醫藥附屬第一醫院胸外科的食管癌三野根治術后1 個月的患者。按入院住院號隨機數字列表法隨機分為試驗組（n=30）和對照組（n=29）。本研究符合醫學倫理原則。一般資料見表1。

表1 兩組患者的一般資料對比

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）患者三野根治術后病理診斷符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》［2］，臨床分期Ⅲ期及以上分期；（2）年齡范圍30～80 歲；（3）預計生存期6 個月以上；（4）符合術后行“紫杉醇175 mg/m2+奈達鉑80 mg/m2”化療方案；（5）符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］中的脾虛濕盛型的診斷標準；（6）自愿參加，簽署知情同意書，全程配合治療。排除標準：（1）有發熱、重要臟器疾病（如心、肝、腎、血液系統等）的損害；（2）病危或有明顯惡液質；（3）對試驗用藥物任何一種成分過敏；（4）因不良反應而不能耐受者。

1.3 研究方法

兩組患者均在食管癌三野根治術后1 個月，符合納入標準同意使用“紫杉醇175 mg/m2+奈達鉑80 mg/m2”方案化療，總共4 周期。14 d 為1 周期。兩組患者均給予上述化療方案，化療期間均給予相同方案的對癥、支持治療。試驗組患者在此基礎上從化療前1 天開始服用加減參苓白術散湯劑，每日一劑，分早、晚餐后1 h 溫服200 mL，直至4 個周期結束。兩組患者均于化療前1 天、化療第1 周期、化療第2 周期、化療第3 周期、化療第4 周期結束的第1 天，分別評估臨床療效（中醫證候積分變化）、化療毒副作用反應（血常規、肝功能、腎功能、記錄化療反應評估表）、免疫指標（T 淋巴細胞）、生存質量（KPS 評分）。參苓白術散組成：黨參、茯苓、山藥、薏苡仁各15 g、白術12 g、白扁豆6 g、陳皮9 g、砂仁6 g 后入、炙草6 g、桔梗6 g、蓮子肉12 g、大棗3 枚等，隨癥加減。以上中藥由院藥劑科統一代為煎煮，每劑量總量400 mL。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 化療期間毒副反應化療期間每療程定期復查血常規、肝功能、腎功能1 次。根據WHO 抗癌藥物急性毒性反應標準評定［4］：（1）消化系統不良反應主要有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛；（2）骨髓抑制以“三系減少”（白細胞、中性粒細胞、紅細胞、血小板）；（3）周圍神經病變等。

1.4.2 生活質量評定標準化療前1 天，第1，2，3，4 周期結束，根據美國東部腫瘤協作組織［5］提出的卡氏評分（Karnofsky,KPS）評價腫瘤患者的生活質量均記錄1 次。

1.4.3 主要癥狀積分評價化療前1 天，第4 周期結束，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］的腫瘤中醫癥狀積分量化表，將患者脾虛濕盛主要癥狀:惡心嘔吐、便溏、脘腹痞滿、食少納差、神疲乏力分為無、輕、中、重4 級，分別記為0，3，6，9 分。比較治療前、后各癥狀積分變化。

1.4.4 隨訪終點評定自術后首日開始，無病生存期（disease-free survival，DFS）截止至腫瘤復發、轉移或死亡或末次隨訪時間。復發轉移以首次診斷的時間和部位為準，死于腫瘤復發轉移定義為終末事件。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料用表示，比較兩組間差異采用t檢驗，計數資料行χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者毒副反應的比較

兩組患者化療后的毒副反應在肝功能（ALT/AST）、腎功能、周圍神經痛方面，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者化療后的中性粒細胞減少、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉方面的比較，試驗組的發生例數少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），具體見表2。

表2 兩組患者化療期間毒副反應比較（例）

2.2 兩組患者KPS 結果比較

兩組化療前KPS 差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，化療過程中第一周期兩組的KPS 對比，差異無統計學意義（P>0.05）；第二、第三周期、第四周期，試驗組KPS 均顯著高于對照組（P<0.05）；療程結束時，試驗組KPS 較本組化療前升高，差異有統計學意義（P<0.05），對照組KPS 較本組化療前減少，差異有統計學意義（P<0.05），具體見表3。

表3 兩組患者KPS比較（分，）

表3 兩組患者KPS比較（分，）

2.3 兩組患者治療后免疫功能比較

治療前后兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，具體見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫指標比較（%，）

表4 兩組患者治療前后免疫指標比較（%，）

2.4 兩組患者的中醫證候積分比較

兩組患者治療后的中醫癥候積分均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后試驗組中醫癥候積分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），具體見表5。

表5 兩組患者的中醫證候積分比較（分，）

表5 兩組患者的中醫證候積分比較（分，）

2.5 生存情況

共59 例患者均獲得隨訪，隨訪時間24 個月，中位DFS 為23.5 個月。試驗組和對照組1 年、2 年的DFS 分別為74.6%、55.1%和 71.9%、47.9%。差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

食管癌是常見的一種消化系腫瘤，就診時大部分為食管癌的中晚期，臨床治療效果欠佳，全球范圍內每年約30 萬人死于食管癌，5 年生存率低下。主要的治療方法為放化療，該方法在殺滅腫瘤細胞同時損傷正常的細胞，導致毒副反應（胃腸道反應、骨髓抑制等），使機體免疫功能下降，影響治療效果。腫瘤免疫反應是以T 淋巴細胞為調控中心的細胞免疫為主。機體免疫細胞可以識別殺傷異常增生的自體細胞，在免疫機制缺陷的情況下，腫瘤細胞無限制生長。抗腫瘤中藥在抑制腫瘤細胞分裂，提高機體免疫功能，改善癥狀與體征，減輕放化療的毒副反應等方面發揮了重要的作用［7-8］。

在中晚期食管癌中，手術聯合放化療同期治療是延長生存期的主要治療手段。但化療的不良反應（尤其以消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害等），使部分患者生活質量降低，甚至造成化療療程中斷，影響生存期。因此，探討減輕化療的不良反應治療方案，提高患者對化療的耐受性，具有重要的臨床意義，而中醫藥在這方面有其獨特的優勢。

中醫認為化療作為祛邪攻毒治療腫瘤方法，可使“邪去正自安”，但化療藥為有毒之品，在其“攻毒”同時，正氣的耗損更加嚴重，氣血津液損傷更甚。因此，中醫多予扶正固本類藥，固護化療患者的正氣，改善細胞免疫功能，促進網狀內皮系統吞噬功能，保護骨髓，增強放療和化療的效果。

參苓白術散，出自《太平惠民和劑局方》，“脾胃虛弱……中滿痞噎……嘔吐泄瀉及傷寒咳噎”即脾虛濕盛證。該方具有益氣健脾、滲濕止瀉作用，用于治療脾虛濕盛證。方中以人參、茯苓、白術益氣健脾，滲濕為君；配伍山藥、蓮子肉助君藥以健脾益氣，兼能止瀉；白扁豆、薏苡仁助茯苓、白術以健脾滲濕，均為臣藥；更用砂仁醒脾和胃、行氣化濕，是為佐藥；桔梗宣肺利氣、通調水道，又能載藥上行、培土生金；炙甘草健脾和中，調和諸藥，共為佐使。

現代學者［9］研究發現含參苓白術散的中西醫結合治療中晚期結直腸癌，延長患者生存期，減少不良反應。該方加減應用于中晚期胃癌化療患者，顯著改善患者臨床癥狀，減少化療副反應［10］。該方在減輕結直腸癌患者化療所致常見消化道反應及骨髓抑制上有著顯著療效［11］。在免疫功能方面，結果顯示參苓白術散加減治療乳腺癌患者化療后白細胞下降療效顯著，可明顯提高機體T 淋巴細胞亞群的功能［12］。邵扣鳳等［13］證實參苓白術散加減方聯合FOLFOX4 方案治療，可提高淋巴細胞轉化率、補體C3、IgG 以及CD4+/CD8+等，改善生活質量。參苓白術散的現代藥理研究顯示其能修復胃腸黏膜，維持胃腸道黏膜屏障止瀉作用［14］。小劑量時對腸道蠕動有興奮作用，大劑量則有抑制作用，可解除腸道痙攣，緩解腹瀉［15］；還具有扶植厭氧菌和抑制需氧菌之調整功能，達成菌群調整［l6］；參苓白術散能提高IL-2，IFN、TNF-α、細胞因子水平，其抗腫瘤作用與調節機體免疫功能有關［17-18］；茯苓多糖能增強機體免疫力［19］，參苓白術散特別適用于腫瘤術后化療［20］。

本研究結果提示參苓白術散能有效改善化療患者的癥狀，提高生活質量，從而達到減毒增效，增強機體免疫力的作用，與目前的學者研究相一致。該方可能通過提高CD4+的水平提高細胞免疫以達療效。該方在化療過程中可以提高白細胞、中性粒細胞，降低消化系統副反應，在DFS 方面兩組的有效率無明顯差異，可能源于本研究樣本量少，觀察時間較短，未隨訪至3 年以及未進行遠期的生存率的評估。另外，本次臨床研究未檢測細胞因子（IFN、TNF 等）、以及該方的成分分析，其具體作用機制待進一步研究。綜上所述，加減參苓白術散對脾虛濕盛型食管癌三野根治術后化療的患者有減輕化療毒副反應、提高患者體質、改善患者生活質量，且安全有效，值得臨床上推廣。