重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊治療輕、中度阿爾茨海默病的療效與安全性分析

王志華，徐英祥，劉志鵬

江西省精神病院，江西 南昌 330029

阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）是以記憶喪失為核心特點的神經(jīng)退行性病變，常導(dǎo)致老年患者晚期喪失自主生活能力，給家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)［1］。目前，臨床以藥物治療為主，其中多奈哌齊可有效提高AD 患者腦內(nèi)乙酰膽堿水平，改善認(rèn)知能力，但發(fā)現(xiàn)長期治療療效不佳［2］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial stimulation，rTMS）治療作為一種非創(chuàng)傷性大腦刺激技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神領(lǐng)域治療中，均取得一定療效［3］。但臨床對于藥物聯(lián)合rTMS 治療的相關(guān)報道較少。鑒于此，本研究將探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊治療輕、中度AD 患者的療效與安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020 年1 月至8 月江西省精神病院收治的60 例輕、中度AD 患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組（30 例）和對照組（30 例）。觀察組中男16 例、女14 例；年齡（72.95±3.28）歲，年齡范圍60～90 歲；病情嚴(yán)重程度：輕度17 例、中度13 例；病程（4.13±1.05）年，病程范圍1～8 年。對照組中男17 例、女13 例；年齡（72.84±3.31）歲，年齡范圍60～90 歲；病情嚴(yán)重程度：輕度18 例、中度12 例；病程（4.10±1.02）年，病程范圍1～8 年。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》中AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；文化程度為初中以上，可完成相應(yīng)的問卷調(diào)查；入組前3 個月未服用多奈哌齊治療；無用藥禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肝等器質(zhì)性疾病者；有顱腦外傷或癲癇發(fā)作史及家族史者；有精神活性物質(zhì)與非依賴性物質(zhì)接觸史者；合并其他精神障礙者（如精神分裂癥、抑郁癥等）；既往治療中出現(xiàn)腦電圖（EEG）陣發(fā)異常放電者。

1.3 方法

對照組口服多奈哌齊片（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030472，規(guī)格：5 mg），5 mg/次，

1 次/d，睡前服用，連續(xù)治療6 周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合rTMS 治療，儀器選擇經(jīng)顱磁刺激儀（丹麥Tonica 公司，型號：MagproX100，圓形線圈直徑為12 cm），統(tǒng)一設(shè)置10 Hz 高頻，110% 運動閾值的rTMS 進(jìn)行左側(cè)DRPFC 刺激治療。首次治療時，需確定MT、DRPFC 部位，保證室內(nèi)溫度在16～23 ℃，患者平躺在治療床上，以“8”字線圈中心，置于患者右側(cè)顳部皮層，通過磁刺激儀的肌電放大器，在左側(cè)手部魚際肌記錄運動誘發(fā)電位MEP，調(diào)節(jié)刺激部位與磁通量至10 次刺激中，至少5 次誘發(fā)的MEP 波幅>50 μV，此時的磁通量即為MT，在引出MEP 部位水平前移4 cm，該部位為DRPFC，治療1 次/d，每次總刺激量1 200 次，每周5 次，連續(xù)治療6 周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療前、治療1 周及治療6 周后，應(yīng)用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE）［5］評估兩組認(rèn)知功能，量表包含定向力、記憶力等5 個維度，總分30 分，分?jǐn)?shù)越高，患者認(rèn)知功能越好。應(yīng)用臨床療效總評量表（Clinical Global Impression，CGI）［6］中的病情嚴(yán)重程度（SI）評估兩組治療效果，總分0～7 分，分?jǐn)?shù)越高，提示患者病情越重。應(yīng)用日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL）［7］評估兩組日常生活能力，量表滿分100 分，100 分為日常生活可自理，75～95 分為輕度功能缺陷，50～70 分為中度功能缺陷，25～45 分為重度功能缺陷，0～20 分為嚴(yán)重功能缺陷，分?jǐn)?shù)越高，患者日常生活自理能力越好。（2）應(yīng)用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）［8］評估兩組治療期間不良反應(yīng)情況，量表包含行為不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等6 組癥狀，采用4 級評分制，分?jǐn)?shù)越高，提示藥物反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗；以表示計量資料，用獨立樣本t檢驗，組間多時點比較用重復(fù)度量方差分析檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMSE、CGI-SI、ADL 評分

治療前，兩組MMSE、CGI-SI、ADL 評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療1 周后、治療6 周后，MMSE、ADL 評分均較治療前升高，CGI-SI 較治療前降低，時點、組間、時點·組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組MMSE、CGI-SI、ADL評分對比（分，）

表1 兩組MMSE、CGI-SI、ADL評分對比（分，）

2.2 藥物不良反應(yīng)情況

治療1 周、治療6 周，兩組TESS 評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組治療期間TESS評分情況（分，）

表2 兩組治療期間TESS評分情況（分，）

3 討論

AD 病因復(fù)雜，臨床主要認(rèn)為是因患者大腦皮層、海馬等區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元的缺失，乙酰膽堿水平下降，導(dǎo)致的記憶、認(rèn)知等功能出現(xiàn)障礙。因此，提高AD 患者的乙酰膽堿水平，以減少對認(rèn)知及記憶功能的損害尤為重要。多奈哌齊是臨床治療AD的一線藥物，可抑制乙酰膽堿酯酶活性，抑制突觸間隙乙酰膽堿的分解，抑制腦細(xì)胞凋亡［9］。但臨床治療發(fā)現(xiàn)，單一多奈哌齊治療，療效不佳，無法改變疾病。因此，尋找適宜的聯(lián)合治療方式較為重要。

rTMS 是一種神經(jīng)電生理技術(shù)，可對特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激；當(dāng)給予AD 患者使用后，可將脈沖磁場作用于腦部，促使腦皮層產(chǎn)生繼發(fā)性電流，影響腦細(xì)胞的代謝及功能；同時高頻刺激>5 Hz 時，可易化局部神經(jīng)元活動，有效提高大腦皮質(zhì)的興奮性，改善精神狀態(tài)；且rTMS 可通過顳部向顱骨傳遞特定的波形，進(jìn)而可直接刺激到大腦皮層、下丘腦等系統(tǒng)，分泌可調(diào)節(jié)心理、情緒活動及認(rèn)知的各種神經(jīng)介質(zhì)，改善患者認(rèn)知能力；同時還可促使褪黑素、5-羥色胺的釋放，增加 γ-氨基丁酸的濃度，促使異常改變的腦電波回歸正常的狀態(tài)，利于AD患者病情的恢復(fù)［10-11］。本研究結(jié)果中，兩組治療1周后、治療6 周后，MMSE、ADL 評分均較治療前升高，CGI-SI 較治療前降低，提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊治療輕、中度AD 療效顯著，可改善患者認(rèn)知功能，提高日常生活能力。究其原因在于，多奈哌齊可迅速緩解腦組織能量代謝，增加腦內(nèi)神經(jīng)突觸間乙酰膽堿的含量，有效改善患者認(rèn)知能力，同時多奈哌齊還具有較高的選擇性、作用時間長，可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶，維持腦皮質(zhì)及基底節(jié)區(qū)神經(jīng)突觸中的乙酰膽堿濃度［12］。rTMS通過反復(fù)磁刺激，可有效釋放多巴胺，改善大腦神經(jīng)元的突觸的連接，改善腦部血液供應(yīng)情況，減少腦細(xì)胞死亡，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及相關(guān)基因的表達(dá)，改變突觸的傳遞效能，平衡腦部各區(qū)域的興奮劑抑制性，有效提升患者精神狀態(tài)；且可持續(xù)作用于大腦皮層，促進(jìn)腦部受損區(qū)域的修復(fù)，同時還可作用于海馬，通過重塑大腦皮質(zhì)局部或整體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，參與記憶編碼過程，有效改善患者記憶、認(rèn)知功能，提高日常生活能力［13-15］。多奈哌齊聯(lián)合rTMS 治療，可共同發(fā)揮協(xié)助作用，進(jìn)一步調(diào)節(jié)患者整體代謝和功能的恢復(fù)。此外，本研究中還發(fā)現(xiàn)，治療1 周、治療6 周，兩組TESS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊治療輕、中度AD 具有較高安全性。

綜上所述，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊治療輕、中度AD 患者效果顯著，可改善患者認(rèn)知功能，提高日常生活能力，且安全性較高。