橋本甲狀腺炎育齡婦女AMH與甲狀腺功能指標的相關性分析

壽葉女 金秀萍 壽何慶 章卓亮

橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis,HT）是一種以自身甲狀腺組織為抗原，機體發生免疫反應，產生大量甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TG-Ab）和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）為特征的慢性自身免疫性疾病，可引起自身免疫性卵巢炎，導致卵巢功能衰退[1]。抗苗勒管激素（anti-Mülle－rian hormone,AMH）由卵巢竇前小泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌，目前被認為是臨床上評估卵巢儲備功能最理想的指標，被廣泛應用于卵巢功能和生育力評價[2]。HT雖有癥狀和體征，但常因與婦科疾病無直接關聯而被忽略。本研究旨在探討HT育齡婦女AMH表達水平，分析AMH與甲狀腺功能指標的相關性以指導其孕期保健，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2019年6月在紹興市柯橋區中醫醫院就診的HT育齡婦女患者156例，年齡21～39歲。排除標準：（1）發熱、感染、妊娠及哺乳期婦女、多囊卵巢綜合征；（2）心、肝、腎功能嚴重障礙者；（3）合并其他內分泌疾病、自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、腎臟疾病、腫瘤及全身疾病者；（4）甲狀腺癌、單純性甲狀腺腫及其他原因引起的甲狀腺功能異常者；（5）近3個月服用糖皮質激素類、免疫類藥物。所有患者無吸煙、酗酒史；婦科B超顯示子宮、附件未見明顯異常。HT患者按甲狀腺功能情況分3組：HT甲狀腺功能正常組63例、HT亞臨床甲狀腺功能減退組48例、HT甲狀腺功能減退組45例。另擇同期來本院體檢的健康育齡婦女53例作為健康對照組。HT育齡婦女各分組與健康對照組年齡、身高、體重、BMI等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 HT育齡婦女各分組與健康對照組年齡、身高、體重、BMI等比較

1.2 方法 研究對象均在月經期第2～4天清晨抽取空腹靜脈血5 ml，采用羅氏Cobas601全自動電化學發光儀及其配套試劑完成 AMH、甲狀腺功能五項（T3、T4、FT3、FT4、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、TPO-Ab、TG-Ab水平檢測。試劑均在有效期范圍內，質控結果合格。查詢病例資料，收集研究對象年齡、體重、身高等指標，并計算BMI。

2 結果

2.1 HT育齡婦女各分組與健康對照組AMH水平比較 HT甲狀腺功能正常組、HT亞臨床甲狀腺功能減退組、HT甲狀腺功能減退組、健康對照組AMH水平分別為（2.86±1.05）、（2.40±1.02）、（1.31±1.27）、（3.01±0.78）ng/ml，4組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。健康對照組與HT甲狀腺功能正常組AMH水平最高，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；其次是HT亞臨床甲狀腺功能減退組，最低是HT甲狀腺功能減退組。健康對照組或HT甲狀腺功能正常組、HT亞臨床甲狀腺功能減退組、HT甲狀腺功能減退組3組間兩兩比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 HT育齡婦女甲狀腺功能指標與AMH水平的相關性分析 HT育齡婦女AMH水平為（2.51±1.52）ng/ml，AMH 水平與 T3、T4、FT3、FT4水平均呈弱正相關，與 TSH水平呈中等程度負相關，與TPO-Ab、TG-Ab水平呈極弱負相關，見表2。

表2 HT育齡婦女甲狀腺功能指標與AMH水平的相關性分析

3 討論

AMH是二聚體糖蛋白，屬于轉化生長因子-β家族。體內AMH水平隨年齡逐漸增長，在22～31歲達到最高峰，然后逐漸下降[3]。在育齡婦女中，AMH對原始卵泡的啟動起到抑制作用，對卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）響應起到降低作用，從而達到對優勢卵泡的選擇[4]。對于育齡婦女來說，AMH可以有效調節卵泡發育，它反映了原始卵泡增長的大小[5]。AMH水平在育齡婦女的整個月經周期內較穩定，不隨性腺激素的波動而變化，可作為評估卵巢儲備能力、預測妊娠成功率及反映早期卵巢衰老的敏感標志物[6-8]。目前甲狀腺自身免疫性疾病引起的卵巢功能減退的發病機制還不清楚，所以本文從現象上對兩者之間的相關性進行分析。

甲狀腺疾病是育齡期婦女常見的疾病之一，HT是比較常見的一種。HT與其他甲狀腺疾病區別，主要表現為TPO-Ab、Tg-Ab水平的升高，按疾病的進程劃分為3個階段：甲狀腺功能正常期、HT亞臨床甲狀腺功能減退期、HT甲狀腺功能減退期。亞臨床甲狀腺功能減退期主要表現為TSH升高，甲狀腺功能減退期出現了甲狀腺激素水平的降低，從而會產生甲狀腺功能減退相關的臨床癥狀和體征。

HT對卵巢的影響主要有以下幾個方面：（1）血TSH水平升高，促進垂體泌乳素過多分泌，改變了下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，從而導致諸如月經紊亂、排卵障礙、不孕等各種生殖問題[9]，TSH可作用于卵巢及卵母細胞，而TSH水平升高會損害卵泡的發育及卵巢的儲備功能[10]。（2）HT 會引起甲狀腺激素（主要是 T3、T4、FT3、FT4）的合成和分泌不足，產生一系列的不良癥狀。研究認為甲狀腺激素在卵泡發育的多激素調節中發揮重要的生物學功能，甲狀腺激素分泌不足可能影響卵泡發育，導致竇卵泡數目減少，降低卵巢的儲備能力[11]。此外，卵巢顆粒細胞上有甲狀腺受體的表達，并且在甲狀腺激素影響下發揮作用[10]。在動物實驗中證實甲狀腺激素水平低下會導致卵巢萎縮[12]。甲狀腺激素水平的降低，引起育齡婦女性激素結合球蛋白、雌激素、雄激素水平均下降，雌孕激素代謝改變，黃體生成素峰延遲和黃體功能不足，從而影響卵泡的發育和成熟[13]。（3）TPO-Ab、Tg-Ab也可能參與卵巢的損害，Kelkar等[14]研究表明，甲狀腺自身抗體也可能可以與卵巢透明帶反應，破壞卵巢功能，使卵泡數量缺失或者卵泡質量降低，促進女性卵巢衰竭的風險。趙罌等[15]也認為抗甲狀腺抗體也可在卵巢內活動，對卵母細胞質量有損害作用。因此，HT患者的TPO-Ab與Tg-Ab、TSH、甲狀腺激素3大因素均可能會對卵巢儲備能力產生大小不一、程度不同的影響，從而會使AMH水平也發生不同程度的改變。

本研究顯示，在HT甲狀腺功能正常組患者中，AMH水平與健康對照組比較無統計學差異。HT甲狀腺功能正常組與健康對照組主要的差別就是HT甲狀腺功能正常組患者含有高水平的TPO-Ab和TG-Ab，但由于兩者AMH水平沒有表現出差異，說明TPO-Ab和TG-Ab對AMH的影響極小，在隨后的相關性分析中，發現TPOAb和TG-Ab與AMH水平呈極弱相關或無相關，也證明了這個結論。而黃新林等[16]研究認為甲狀腺抗體對卵巢儲備功能無明顯影響，筆者認為TPO-Ab和TG-Ab對卵巢儲備能力會有輕微程度的影響，但這個影響可能沒有甲狀腺激素和TSH對卵巢卵泡作用的那么明顯。

HT甲狀腺功能正常組、HT亞臨床甲狀腺功能減退組、HT甲狀腺功能減退組3者間AMH水平不斷降低，并且差異有統計學意義。3者之間TSH對AMH水平有較大的影響，并且兩者呈中等強度的弱負相關，TSH水平越高，AMH水平越低。高水平的TSH會損害發育中的卵泡，使AMH分泌的水平降低。這與彭瀟[17]的研究結論相符，由于TSH以濃度依賴的方式直接抑制卵泡的發育，因此作者建議當TSH＞2.5 mU/L時也要注意監測患者的卵巢功能[17]。

HT甲狀腺功能減退是HT亞臨床甲狀腺功能減退隨著甲狀腺損害加深發展來的，除了表現為TSH水平升高外，甲狀腺激素（主要是 T3、T4、FT3、FT4）水平出現了不同程度的明顯降低。一方面，TSH水平的不斷上升進一步損害了卵巢的儲備功能，另一方面甲狀腺激素水平的降低這一新的致害因素的加入，給卵泡發育帶來了新的傷害，甲狀腺功能的減退嚴重影響了卵巢的功能，從而導致AMH水平更進一步下降。卵母細胞的成熟需要正常水平的甲狀腺激素的協助，甲狀腺功能減退不能滿足卵母細胞發育成熟的需要，盧楚紅等[18]用甲狀腺激素對甲狀腺功能低下的患者替代治療后，發現患者的血清AMH水平明顯高于治療前，而促黃體生成素、FSH以及雌二醇水平卻顯著低于治療前，這說明使用甲狀腺激素替代治療可有效改善卵巢的功能。

綜上所述，HT與卵巢貯備功能減退密切相關，在不同的階段，影響的程度和主要影響因素均不同[19]，隨著疾病的發展進程，AMH水平不斷地降低。在甲狀腺功能正常期時，主要是TPO-Ab和TG-Ab對卵巢的損害作用，AMH水平變化輕微；在亞臨床甲狀腺功能減退期時，主要是TSH的作用，AMH水平出現明顯下降；發展至甲狀腺功能減退期時，甲狀腺激素分泌不足引起的不良影響的疊加，造成卵巢儲備能力的損害也變得越來越嚴重，AMH水平降到最低水平[20]。由于臨床甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退均會對育齡婦女妊娠帶來不良后果，而亞臨床甲狀腺功能減退缺乏特異的臨床癥狀和體征，容易被忽視，從優生優育的角度看，應在婚前或備孕前向患者宣教并進行甲狀腺功能篩查和AMH檢測，及時發現甲狀腺功能低下的HT人群，并補充甲狀腺激素使AMH達到合理水平。