維格列汀聯(lián)合阿卡波糖治療老年2型糖尿病患者的療效分析

阮希成，蔡奕琪，陳雪云

福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建福安 355000

21世紀(jì)以來，我國已進(jìn)入老齡化社會。預(yù)計(jì)到2050年，我國老年人口（大于60歲）比例將超過30%。其中20%以上老年人是糖尿病患者，其中95%以上是2型糖尿病，45%以上的老年人處于糖尿病前期狀態(tài)[1]。我國糖尿病患者患病率高，知曉率低，血糖達(dá)標(biāo)率差，并發(fā)癥多[2-3]，給糖尿病防治工作帶來巨大困難。在老年糖尿病患者中如何簡單、有效、安全的選擇降糖藥物，是大家長期關(guān)注的問題。既要保證安全有效的降低血糖，又要盡量減少低血糖等不良反應(yīng)。近年來相關(guān)臨床研究指出[3-5]，維格列汀聯(lián)用阿卡波糖治療2型糖尿病，臨床療效好，不良反應(yīng)少。但在老年2型糖尿病患者中維格列汀聯(lián)用阿卡波糖臨床研究不多。該研究針對2017年1月—2019年12月該院門診及住院就診老年2型糖尿病，阿卡波糖聯(lián)用維格列汀組（聯(lián)合組）和單用阿卡波糖組（參照組）總共160例的臨床療效展開觀察和討論，目的在于探討不同給藥方案的臨床療效差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究該院門診及住院就診的老年2型糖尿病患者160例，其中單用阿卡波糖降糖的80例為參照組，維格列汀聯(lián)用阿卡波糖80例作為聯(lián)合組。其中聯(lián)合組患者中女性38例，男性42例；年齡60～83歲，平均（68.35±7.06）歲。參照組患者中女性42例，男性38例；年齡60～84歲，平均（68.49±5.99）歲。統(tǒng)計(jì)學(xué)對比分析，兩組年齡、性別等基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可進(jìn)行對比和討論。

納入標(biāo)準(zhǔn)①全部患者均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲且＜90歲；③糖化血紅蛋白≥6.5%，但≤9.5%；④精神正常者；⑤無肝、腎功能不全者；⑥無心梗、心功能不全、嚴(yán)重心律失常者；⑦近3個(gè)月依從性較好，能夠按時(shí)隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②有慢性胃腸道功能紊亂者；③腸梗阻、腸潰瘍患者；④急、慢性胰腺炎患者；⑤中重度貧血患者；⑥應(yīng)用其他種類降糖藥物的患者。

1.2 方法

兩組患者用藥前均完善相關(guān)檢查，并測量身高、體重。給予患者糖尿病知識健康宣教，指導(dǎo)飲食、運(yùn)動和血糖自我監(jiān)測。參照組（單用阿卡波糖），給予阿卡波糖片50 mg，次/d（規(guī)格：50mg/片，國藥準(zhǔn)字H19990205），三餐進(jìn)餐時(shí)立即嚼服，若血糖控制不佳，多次監(jiān)測空腹血糖持續(xù)＞8 mmol/L,阿卡波糖加量至100 mg tid。連續(xù)用藥3個(gè)月。聯(lián)合組（維格列汀聯(lián)合阿卡波糖），給予阿卡波糖片（拜唐蘋50 mg/片），初始劑量50 mg，3次/d三餐進(jìn)餐時(shí)立即嚼服，同時(shí)給予維格列汀50 mg 2次/d（規(guī)格：50 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20160037）早晚口服治療。若多次監(jiān)測空腹血糖持續(xù)＞8 mmol/L，阿卡波糖片加量至100 mg 3次/d。連續(xù)用藥3個(gè)月，其后比對兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組患者治療前后均測定糖化血紅蛋白水平（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖水平（2 hPG）。②兩組患者治療前后均記錄身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。③統(tǒng)計(jì)兩組患者的低血糖、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組老年2型糖尿病患者治療前后的血糖水平及降幅程度對比

兩組老年2型糖尿病患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，相較于參照組，聯(lián)合組患者餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。兩組治療前后餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白降幅對比，聯(lián)合組降幅更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組空腹血糖雖較參照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步對兩組治療前后的空腹血糖下降值對比，聯(lián)合組空腹血糖降幅更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較（±s）

組別FPG（mmol/L）治療前 治療后2 hPG（mmol/L）治療前 治療后HbA1c（%）治療前 治療后聯(lián)合組(n=80)參照組(n=80)t值P值8.41±0.638.23±0.731.6850.0947.37±0.607.51±0.601.4760.14211.87±1.7311.61±1.471.0240.3078.85±0.809.17±1.022.2080.0298.25±0.658.11±0.651.3620.1757.09±0.487.27±0.552.2050.029

表2 兩組患者用藥前后FPG、2 hPG、HbA1c降幅比較（±s）

表2 兩組患者用藥前后FPG、2 hPG、HbA1c降幅比較（±s）

組別 FPG降幅（mmol/L）2 hPG降幅（mmol/L）HbA1c降幅（%）聯(lián)合組(n=80)參照組(n=80)t值P值1.04±0.430.72±0.325.340＜0.0013.01±1.242.43±0.863.4380.0011.16±0.520.84±0.424.282＜0.001

2.2 兩組老年2型糖尿病患者治療前后的BMI水平對比

兩組治療前BMI水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后的BMI比較[（±s）,kg/m2]

表3 兩組患者治療前后的BMI比較[（±s）,kg/m2]

組別聯(lián)合組(n=80)參照組(n=80)t值P值治療前 治療后23.70±2.2123.52±2.460.4870.62723.44±2.0223.24±2.420.5670.571

2.3 兩組老年2型糖尿病患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

聯(lián)合組有1例低血糖，低血糖發(fā)生率1.25%（1/80），略低于單用阿卡波糖組2.50%（2/80），但兩組低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組低血糖患者囑其飲食調(diào)整后均未再出現(xiàn)低血糖。聯(lián)合組有3例皮膚瘙癢的過敏反應(yīng)，參照組有2例皮膚瘙癢，程度均輕，均未停藥，短時(shí)局部應(yīng)用地奈德乳膏后皮膚瘙癢消失。兩組皮膚過敏發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。聯(lián)合組胃腸道反應(yīng)18.75%，低于單用阿卡波糖組（26.25%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組胃腸道反應(yīng)均為腹脹、排氣增多、腹痛、惡心感，偶有排少許稀糊樣軟便，但上述癥狀程度均較輕，未停藥，堅(jiān)持用藥2～3周后上述癥狀均緩解或消失。聯(lián)合組老年2型糖尿病患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為23.75%，參照組不良反應(yīng)發(fā)生率為31.25%。相較于參照組，聯(lián)合組患者的低血糖、胃腸道反應(yīng)及總不良反應(yīng)發(fā)生率更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

2型糖尿病好發(fā)于中老年人，占全部糖尿病類型的90%以上。目前研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病發(fā)病主要危險(xiǎn)因素包含肥胖、老齡化、體力活動減少、久坐、脂肪攝入過多等[6]。阿卡波糖作為一種經(jīng)典降糖藥，是α-糖苷酶抑制劑，在以碳水化合物為主食的亞洲人群得到廣泛應(yīng)用，具有良好降餐后血糖效果，其主要抑制小腸黏膜α-糖苷酶，降低多糖、寡糖分解為單糖的速度，有利于延緩患者對于小腸碳水化合物的吸收，使餐后血糖峰值降低，另外可避免餐后高血糖刺激胰島素過度分泌導(dǎo)致的低血糖，在降糖方面起到“消峰去谷”的作用，減少血糖波動[7-8]。另外阿卡波糖可以起到改善血脂代謝紊亂[9]。阿卡波糖還可改善胰島素抵抗、降體質(zhì)量，也能提高胰高血糖素樣肽(GLP-1)活性。阿卡波糖常為人所詬病的是降空腹血糖效果差，但潘長玉等[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖在中國糖尿病患者中能降低空腹血糖(1.52±0.16)mmol/L。考慮可能與餐后血糖改善，高糖毒性解除，胰島素抵抗減輕，最終空腹血糖下降。另外阿卡波糖延緩胃腸排空，也可以引起患者的飽腹感，減少糖尿病患者因饑餓感導(dǎo)致的飲食失調(diào)，提高依從性，改善患者生活質(zhì)量。但阿卡波糖也有不足，除了降低空腹血糖效果欠佳，另外就是會增加胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑作為一種新型降糖藥，其抑制腸促胰素降解，提高了胰高血糖素樣肽(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)的活性而起到降糖作用。其通過雙通道作用于α、β細(xì)胞。促進(jìn)β細(xì)胞增殖、分化，抑制其凋亡，刺激β細(xì)胞以葡萄糖濃度依賴的方式釋放胰島素，另外通過α細(xì)胞作用，抑制胰高血糖素分泌，最終達(dá)到降血糖效果，并減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。維格列汀是一種高選擇性DPP-4抑制劑，其與DPP-4活性部位基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，緩慢解離，增強(qiáng)GLP-1濃度。因此即使體內(nèi)藥物被清除，仍然在一定時(shí)間起到抑制DPP-4作用[14]。其是已上市的DPP-4抑制劑中唯一基本不通過細(xì)胞色素P450代謝途徑，藥物相互作用可能性小，與常用的降脂藥及降壓藥無明顯相互作用[15]。DPP-4抑制劑主要是降低餐后血糖，該研究亦證實(shí)維格列汀聯(lián)合阿卡波糖在降餐后血糖中優(yōu)于單用阿卡波糖組(P＜0.05)。另外維格列汀是DPP-4抑制劑中唯一一種2次/d口服的藥物，其24 hDPP-4抑制率高達(dá)95.4%，高于1次/d口服的西格列汀、沙格列汀[16]。維格列汀晚餐前的給藥，整夜升高GLP-1和GIP水平，促進(jìn)夜間胰島素分泌，整夜抑制胰高血糖素和內(nèi)源性葡萄糖分泌，在兼顧餐后血糖的同時(shí)，有利于空腹血糖的降低[17]。在該研究中治療后聯(lián)合組與參照組對比空腹血糖有下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但進(jìn)一步對比兩組治療前后的空腹血糖降幅，聯(lián)合組空腹血糖降幅更大（P＜0.05），考慮阿卡波糖聯(lián)合維格列汀，在降低餐后高血糖的同時(shí)，兼顧降低空腹血糖，達(dá)到全面降糖作用。之前治療后兩組空腹血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，考慮可能與維格列汀應(yīng)用時(shí)間過短有關(guān)。DPP-4抑制劑除降糖外，尚有調(diào)脂、保護(hù)心、腎、神經(jīng)作用，另外還能降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)[18]。

隨著年齡增長，患者各項(xiàng)生理、認(rèn)知功能減退，且常合并多種慢性病，給予單一藥物，療效常不明顯。因此，在臨床上聯(lián)用維格列汀和阿卡波糖，緩解因糖尿病引起的相應(yīng)癥狀，減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，顯得尤為重要。在該次研究中，與單用阿卡波糖組相比，阿卡波糖聯(lián)用維格列汀組患者的餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平更低，且治療前后，聯(lián)合組均有較好的降餐后血糖幅度及降糖化血紅蛋白幅度(P＜0.05)。兩組空腹血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但進(jìn)一步比對治療前后空腹血糖降幅，聯(lián)合組有著更好的降糖幅度(P＜0.05)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)并不增加。結(jié)合阿卡波糖有增強(qiáng)GLP-1活性，維格列汀抑制腸促胰素降解，提高GLP-1濃度，提示阿卡波糖聯(lián)用維格列汀有協(xié)同作用。結(jié)合該次研究，聯(lián)合組降糖效果更佳，兼顧餐后及空腹血糖，減少血糖波動，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。另外與參照組相比，聯(lián)合組未見總不良反應(yīng)發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)及低血糖增加，治療前后體質(zhì)量未見增加，提高了患者的滿意度。

綜上所述，阿卡波糖聯(lián)用維格列汀，比單用阿卡波糖治療效果更佳，起到全面降糖作用（兼顧空腹及餐后血糖），耐受性及安全性良好。