達格列凈聯合西格列汀治療脆性2型糖尿病的臨床研究

吳永和，游育東，盧秋華

福建省龍巖市第二醫院內分泌科，福建龍巖 364000

糖尿病為終身性慢性代謝疾病，部分病例病情控制難度較高，血糖穩定性差，即為脆性糖尿病[1]。脆性糖尿病在1型糖尿病中較高發，2型糖尿?。═2MD）作為主要糖尿病病型，也可見此類分型。在2型糖尿病中，脆性糖尿病多見于晚期病例，該類病例胰島功能基本喪失，受功能衰竭影響，血糖呈現不穩定狀態[2]。因缺少內源性胰島素，此類病例通過外源性胰島素進行血糖控制，但與機體自然胰島素相比，外源性胰島素對血糖的調控機制具有特殊性，能動性較差，輔助調節作用較低，常見血壓顯著波動，故而對于此類病例，必須尋求更具實效性的用藥方法[3]。該文從2019年5月—2020年10月脆性T2MD中選取87例，說明達格列凈與西格列汀的聯合用藥方法，觀察藥效影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的87例脆性T2MD病例，按用藥方法分為兩組，A組44例，性別：男/女=26/18，年齡41～57歲，平均（48.83±7.42）歲；BMI（26.67±2.31）kg/m2；病程3～10年，平均（6.24±1.13）年。B組43例，性別：男/女=27/16，年齡41～55歲，平均（48.81±7.39）歲；BMI（26.65±2.27）kg/m2；病程2～9年，平均（6.22±1.09）年。兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：①2型糖尿病確診；②尿糖3.0 g/d，FPG指標波動＞5.55 mmol/L，血糖波動＞11.10 mmol/L；③不定期出現低血糖；④尿酮體陽性較多發；⑤糖化血紅蛋白（HbA1c）指標6.5%～10.0%，FPG指標＜11.1 mmol/L；⑥聯合用藥治療＞6個月，未見預期效果；⑦同意參與且配合持續治療。

排除標準：①短期（1個月內）DPP抑制或胰島素相關用藥；②糖尿病病史＞10年；③精神異常；④ALT指標＞3倍常規指標；⑤總膽紅素＞2倍常規；⑥TG＞6.78 mmol/L；⑦合并并發癥；⑧妊娠哺乳期；⑨違禁用藥、酗酒；⑩惡性腫瘤及心臟病。

1.2 方法

全員進行胰島素治療，科學管理飲食。

A組采用磷酸西格列汀+達格列凈治療：①西格列?。毫姿嵛鞲窳型∑盟帲▏帨首諮20140095），選用100 mg片劑，1片/次，1次/d。②達格列凈：達格列凈片用藥（國藥準字J20170040），10 mg/片，10 mg/次，1次/d。③持續用藥12周。④以糖化血紅蛋白儀進行血糖監測。

B組采用磷酸西格列汀治療，西格列汀用法用量及療程同A組。

1.3 觀察指標

①血糖控制水平：治療前后檢測即空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）與HbA1c指標。②病情穩定性：觀察即餐后血糖波動情況（PPGE指數）與即日間血糖均差（MODD指數）。③炎癥反應：測評IL-4指標、IL-6指標、TNF-α指標。④不良反應：頭暈、惡心、低血壓、心率過緩等不良反應。

1.4 統計方法

以SPSS 24.0統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血糖控制水平對比

A組血糖指標低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血糖指標比較（±s）

表1 兩組患者血糖指標比較（±s）

項目A組（n=44）治療前 治療12周B組（n=43）治療前 治療12周t組間治療后值 P組間治療后值FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）9.72±0.6014.56±0.9510.89±1.736.53±0.419.07±1.027.10±1.349.74±0.5614.53±0.8910.90±1.686.91±0.549.61±1.019.69±1.837.9587.1267.6230.0210.0190.013

2.2 兩組患者病情穩定性對比

治療12周后，A組PPGE低于＜B組，差異有統計學意義(P＜0.05)，A組MODD低于B組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者的PPGE、MODD指標比較[（±s），mmol/L]

表2 兩組患者的PPGE、MODD指標比較[（±s），mmol/L]

階段A組（n=44）治療前 治療12周B組（n=43）治療前 治療12周t組間治療后P組間治療后值值PPGE MODD 3.60±1.492.25±0.341.39±0.741.05±0.303.61±1.372.27±0.412.20±1.301.51±0.317.2647.3220.0100.012

2.3 兩組患者機體炎癥反應對比

用藥后，A組炎性因子指標低于B組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎性因子指標比較（±s）

表3 兩組患者炎性因子指標比較（±s）

項目A組（n=44）治療前 治療12周B組（n=43）治療前 治療12周t組間治療后值 P組間治療后值IL-4（pg/mL）IL-6（pg/mL）TNF-α（U/mL）14.93±3.927.64±1.3213.50±4.166.97±2.364.18±0.535.54±1.2214.95±3.877.66±1.3513.48±4.238.47±3.165.37±1.027.83±1.267.1037.5158.0040.0120.0140.011

2.4 兩組患者不良反應、發生情況對比

A組不良反應發生率（4.55%）與B組（11.63%）比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較

3 討論

在糖尿病中，2型占比病例具有高占比，因機體胰島素分泌減弱或發生胰島素抵抗而誘發糖尿病，病程后期，胰島β細胞顯著衰退，胰島素分泌無法支持身體血糖調節，出現血糖紊亂，穩定性降低，即發生脆性T2MD，治療難度高于常規糖尿病。飲食結構變化引起的營養攝入失衡，生活習慣不良，以及壓力增加，對2型糖尿病發病皆產生影響，在綜合作用下，糖尿病日漸高發。此類病癥當前無根治手段，核心療法為長期用藥控制。T2MD的主要危害在于并發癥高發，長期血糖異常影響，危害神經系統與末梢血管，引起心腦血管病變，同時可危害腎臟健康，降低T2MD病例生存質量，縮短生存周期，對病例自身、家庭和社會均造成壓力，長期用藥也加重經濟負擔，增加醫療壓力。病程推進以后，T2MD病例機體分泌胰島素的功能日漸衰退最終喪失，常規用藥無法有效應對此階段病情[4]。

對于脆性T2MD界定，當前缺少統一標準，根據《實用內分泌學》相關定義，該次研究以血氧5.55 mmol/L為篩選指標，同時要求日常尿糖量高于3.0 g。脆性T2MD的核心表現為低血糖發作不規律，缺少可靠性預測標準，進行尿酮體檢測，常見陽性反應。日常血糖監測顯示，該類病例常見血糖大幅度波動，波動幅度常見超過11.1 mmol/L，對于此種波動，缺少確診原因。此種糖尿病較之常規病例更難控制，此時期機體對胰島素過度敏感，胰島素用藥時，血糖對胰島素的敏感性增強，小劑量調整也可誘發血糖指標顯著波動，胰島素穩定用藥、飲食運動控制良好時，也常見血糖波動[5]。

年齡對血糖控制水平有直接影響，老齡化加劇后，糖尿病也更加高發，因代謝系統異常，脆性T2MD無法提供足量胰島素維持血糖代謝，對外源性胰島素更加依賴，胰島素用量須謹慎控制，動態調節，否則會導致酮癥酸中毒發生或出現低血糖，在血糖顯著波動時，低血糖也更易發作。因血糖穩定性差，氧化反應更加活躍，在氧化作用下，血管內皮較易發生損傷，促進并發癥高發?；谝陨媳尘埃仨殢娀强刂?，縮少血糖波動幅度，促進T2MD良性轉歸。

醫學研究表明，外源性胰島素控制血糖的水平降低時，低血糖發生率提升，在醫源性低血糖影響下，心血管事件較易發生。脆性T2MD病通常為長周期治療，胰島素分泌嚴重衰弱，血糖變化時，中樞神經反應較弱，該神經中負責介導作用的交感神經不足，綜合作用下，低血糖因而高發。脆性T2MD血糖不穩定，應科學調節血糖控制水平，結合血糖指標變化，觀察胰島細胞狀態，合理調整用藥，減少低血糖癥狀，緩解心血管壓力，減少心血管不良事件[6]。

炎性因子可促進淋巴細胞高效率分化，在此過程中IgG釋放，降低T淋巴細胞活性，同時導致胰島β細胞迅速凋亡，進而引起糖尿病。在炎性因子中，TNF-α因子屬于多肽炎性因子，當其過度分泌時，可引起熱反應，內皮功能受其影響發生損傷，引起皮膚潰瘍，重癥可造成膿毒性休克[7]。

脆性T2MD治療時，臨床常以西格列汀用藥，但其療效較弱，常見血糖控制不良。該藥可抑制即二肽基肽酶4（DPP-4），避免其對腸促胰島激素產生水解作用，激活腸促胰島激素，改善其指標，利用葡萄糖依賴作用，提升胰島素細胞活性，促進大量釋放，同時可抑制胰高糖素。然而西格列汀存在局限性，許多T2MD病例無法通過該藥單藥控制[8]。

達格列凈可對鈉和葡萄糖的蛋白協同轉運過程產生抑制作用，作用于機體腎臟，降低腎小管對糖類敏感度，抑制其二次吸收葡萄糖，促進葡萄糖高水平排泄，進而調節血漿葡萄糖指標。受多因素影響，T2MD病例常見胰島素抵抗，表現為胰島素無法高效率攝取葡萄糖并對其轉化利用，此為T2MD發病主要誘因。在臨床監控T2MD胰島素抵抗情況時，可監測HOMA-β指標和HOMA-IR指標。T2MD病例胰島素抵抗加劇，胰島β細胞活性減弱[9]，在治療時應補充胰島素，增強胰島素敏感性，但此方法對脆性T2MD患者作用有限，難以有效穩定血糖[10]。達格列凈用藥可對葡萄糖排出產生正向作用，通過減少糖分吸收促進機體血糖穩定，不受胰島素活躍性和敏感性影響[11]，不僅如此，達格列凈用藥作用于腸道，加速分泌腸降糖素，影響合成葡萄糖激酶的過程[12]，從而對胰島β細胞產生保護作用，促進HOMAIR減弱[13]。

聯用以上兩種藥物，對病例BMI指數無顯著影響，可穩定控制血糖，減少血糖波動[14]。分析藥物作用，西格列汀對DPP-4進行移植，降低其活性后，機體GLP-1降低分泌效率[15]，胰高糖素生成延緩，胰島素加速分泌[16]，在此作用下，β細胞加速修復，胰島細胞功能改善[17]，可減弱饑餓感，控制飲食攝入，避免體質量過度增長[18]。達格列凈用藥后，可對SGLT2分子進行選擇性抑制[19]，致使腎小管二次吸收胰島素的作用減弱[20]，加速尿糖代謝，促使糖經由尿液大量排出[21]。不僅如此，達格列凈還可緩解胰島素抵抗，減少胰島組織細胞損傷[22]，優化胰島素抵抗水平[23]，促進血糖科學調控，促進指標平穩降低[24]。聯合用藥綜合發揮作用，通過不同機制干預，促進脆性T2MD治療，發揮協同藥效。

該次研究中，聯合用藥后，A組FPG、2 hPG指標用藥后降低，HbA1c變化顯著，降低幅度較大，以上指標是血糖變化的核心指示指標，相關變化表明該組血糖控制水平較高。PPGE是反應餐后血糖穩定性的指標，MODD統計則可反映日間血糖變化，分析其變化平均絕對差，可科學評價血糖波動情況。分析血糖穩定性，A組波動幅度較小，表明A組降糖過程相對平穩，此種情況可促進T2MD病例耐受。分析炎癥反應，A組炎性因子活躍性降低，說明炎癥反應減弱，并發癥風險降低，減少低血糖發作。抑制炎性反應，可促進內皮組織完好，保護組織功能，減少并發癥。

綜上所述，在脆性T2MD治療中以達格列凈與西格列汀用藥，發揮藥物聯用影響，對脆性T2MD有積極作用，可降低血糖指標，促進平穩降糖，緩解炎癥反應，用藥風險較低，臨床效果較好。