656例自身免疫性大皰病住院患者皮膚感染的危險(xiǎn)因素及病原學(xué)分析

姚香君 張 琪 王 婷 范 敏 羅 鎮(zhèn) 王培光 王再興

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，安徽合肥，230000

自身免疫性大皰病(AIBD)是一組由自身抗體介導(dǎo)皮膚水皰形成的自身免疫性疾病。水皰破潰形成糜爛創(chuàng)面、皮膚屏障受損，容易繼發(fā)感染，感染已成為大皰病患者主要死因之一。控制皮損感染可以提高療效，改善預(yù)后。本文對(duì)AIBD住院患者臨床資料、感染相關(guān)因素分析以及病原學(xué)藥敏試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月1日至2019年12月31日于我科住院的AIBD患者656例，其中天皰瘡283例(包括尋常型、增殖型、落葉型和紅斑型)、大皰性類天皰瘡(BP)369例及其他(包括線狀I(lǐng)gA大皰性疾病3例、獲得性大皰表皮松解癥1例)。所有病歷資料保存完整且明確診斷[1-3]。對(duì)入選病例的一般資料、病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等進(jìn)行回顧性分析。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行描述性分析。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者平均年齡(64.68±15.47)歲，男女比例為1∶1(326/330)，住院平均時(shí)長(16.42±9.62)天。根據(jù)皮疹面積分為輕度、中度及重度(皮損≤10%體表面積為輕度，30%～50%為中度；≥50%為重度)，中重度患者占90%以上。501例患者(76.37%)有合并癥，最常見的合并癥為高血壓、糖尿病、腦血管疾病。最常見的系統(tǒng)感染為泌尿系感染。合并其他皮膚病如銀屑病11例，帶狀皰疹10例。糖皮質(zhì)激素最大控制量相當(dāng)于潑尼松平均(70.50±22.21)mg/d。

2.2 感染相關(guān)因素 在所有觀察因素中，住院時(shí)長、黏膜是否受累、是否合并糖尿病，皮膚感染率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。性別與細(xì)菌感染的類別無關(guān)，但是住院時(shí)間>14天、皮疹累及黏膜、低蛋白血癥的患者更容易發(fā)生革蘭氏陰性菌的感染。見表1、2。

表1 天皰瘡和大皰性類天皰瘡感染因素分析

2.3 病原菌的檢出 321例送檢，送檢率為48.90%，送檢病例共完成培養(yǎng)517次，得到406例陽性結(jié)果，培養(yǎng)陽性率為78.53%，其中9例首次培養(yǎng)結(jié)果提示真菌，27例首次培養(yǎng)結(jié)果包括2種細(xì)菌或同時(shí)培養(yǎng)出細(xì)菌和真菌。

2.4 病原菌的分布 所有的陽性培養(yǎng)結(jié)果中細(xì)菌占92.86%(377/406)，真菌7.14%(29/406)，在培養(yǎng)結(jié)果為細(xì)菌的送檢病例中，64.53%(262/406)是革蘭氏陽性菌(G+菌)，革蘭氏陰性菌(G-菌)占28.33%(115/406)。G+菌中以金黃色葡萄球菌最常見，其中39例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，其余均為對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)。G-菌中肺炎克雷伯菌23例。真菌最常見的為光滑念珠菌11例。G-菌和真菌占總體比例呈逐年上升趨勢，見圖1。具體病原菌分布占比見表3。

圖1 各年革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及真菌比例(%)

表2 天皰瘡和大皰性類天皰瘡細(xì)菌感染因素分析 例(%)

表3 主要病原體分布情況

2.5 細(xì)菌藥敏結(jié)果 G+菌對(duì)于利奈唑胺100%敏感，80%以上對(duì)復(fù)方新諾明及利福平敏感，僅1例培養(yǎng)結(jié)果提示耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)，見表4。G-菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、多粘菌素以及頭孢哌酮舒巴坦的敏感率高于95%，亞胺培南、美羅培南、替加環(huán)素和米諾環(huán)素對(duì)于80%以上的G-菌敏感，見表5。

表4 金黃色葡萄球菌不同抗生素的敏感度 %

表5 革蘭氏陰性菌對(duì)于不同抗生素的敏感度 %

2.6 真菌藥敏結(jié)果 真菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果中，兩性霉素B、氟胞嘧啶的敏感率均是100%，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的敏感率也均高于85%。見表6。

表6 真菌不同抗真菌藥物的敏感度 %

3 討論

國外研究中AIBD常見的感染類型為肺部感染和泌尿系感染[4]，而國內(nèi)以皮膚感染為最多見[5，6]。天皰瘡和BP是AIBD的主要類型，尤其是天皰瘡，在水皰破裂后形成不容易愈合的破潰糜爛面，住院期間容易繼發(fā)感染、增加治療難度，延長住院時(shí)間[7]。由于線狀I(lǐng)gA大皰病和獲得性大皰表皮松解癥相對(duì)少見，此次收集資料中僅有4例患者，故在探討皮膚感染相關(guān)因素時(shí)將其除外。本研究發(fā)現(xiàn)天皰瘡和BP患者住院期間皮膚感染與住院時(shí)長、皮疹累及黏膜、合并糖尿病相關(guān)，尤其是合并糖尿病有顯著相關(guān)性，這與許多研究結(jié)果一致[8-11]。張齊梅等[12]研究認(rèn)為病情重、低蛋白血癥、住院期間糖皮質(zhì)激素最大控制劑量高是天皰瘡發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素。Chen等[13]發(fā)現(xiàn)偏低的白蛋白水平和較高的BP180抗體滴度與BP患者感染的發(fā)生顯著相關(guān)，BP感染相關(guān)的因素是基礎(chǔ)疾病、黏膜受累、高血壓、住院時(shí)間延長、較大的糖皮質(zhì)激素控制劑量和血清白蛋白偏低。

伴有低蛋白血癥的中重度皰病患者多重耐藥菌感染發(fā)病率較高，當(dāng)皮疹累及黏膜時(shí)，皮膚屏障被破壞，容易導(dǎo)致病原菌入侵，加之應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，處于免疫抑制狀態(tài)，更有利于病原菌生長繁殖，甚至合并其他系統(tǒng)感染[7，14]。而糖尿病作為感染的高危因素之一，亦是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，引發(fā)多系統(tǒng)器官并發(fā)癥，血糖升高不利于創(chuàng)面愈合。Chai等分析了使用糖皮質(zhì)激素治療的BP患者中，39%出現(xiàn)了高血糖的并發(fā)癥，發(fā)生高血糖并發(fā)癥的患者1年內(nèi)的死亡率比血糖正常的BP患者更高[16]。已有皮膚黏膜感染的患者在皮膚屏障受損的基礎(chǔ)上，高血糖或者血糖控制不佳不但不利于皮膚屏障的修復(fù)，會(huì)使得感染經(jīng)久不愈，更容易導(dǎo)致多重耐藥菌的產(chǎn)生，對(duì)抗生素治療反應(yīng)差，繼而引發(fā)敗血癥、膿毒血癥，甚至導(dǎo)致死亡的發(fā)生[17]。本研究亦對(duì)細(xì)菌類型的相關(guān)易感因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示住院時(shí)長(≥14天)、皮疹累及黏膜和合并低蛋白血癥的患者更容易發(fā)生G-菌的感染。Li等分析發(fā)現(xiàn)口服抗生素的患者有較高的G-菌感染率，入院前2周內(nèi)在其他醫(yī)院住院的患者G-菌和合并感染的發(fā)生率較高[18]，具體原因尚待進(jìn)一步探索。

從本研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)來看，G+菌中金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)的比例遠(yuǎn)多于其他菌種。藥敏結(jié)果中不難得出，金葡菌對(duì)于復(fù)方新諾明、萬古霉素、利奈唑胺的敏感度較高，對(duì)于β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗生素敏感率低。王月華等報(bào)道天皰瘡皮膚細(xì)菌感染的患者中金葡菌對(duì)青霉素的耐藥率高達(dá)96.67%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國外報(bào)道的60%[19]。金葡菌通過產(chǎn)生修飾酶、改變抗菌藥物作用靶點(diǎn)、降低細(xì)胞壁通透性、增加抗菌化合物的外排量和改變藥物可及性等不同的機(jī)制，使得金葡菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等多種抗生素產(chǎn)生不同程度的耐藥性[20]。金葡菌引起皮膚創(chuàng)面感染，臨床表現(xiàn)為黃色膿性分泌物或/和滲液增多。所以在明確為金葡菌引起的皮膚感染時(shí)，不建議使用這些類型的抗生素進(jìn)行抗感染治療。因此入院后培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)回報(bào)，需結(jié)合皮疹情況、有無膿性分泌物、是否合并糖尿病等，是否有發(fā)熱等系統(tǒng)感染征象以及血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原的結(jié)果，綜合選擇最佳的抗球菌類抗生素。

隨著各類抗生素廣泛運(yùn)用于臨床，細(xì)菌的耐藥率不斷攀升。AIBD患者早期常規(guī)使用大劑量糖皮質(zhì)激素，極易導(dǎo)致耐藥菌或真菌感染。近年來檢出的MRSA、G-菌及真菌總體呈逐年上升趨勢，使得治療難度更大，以至于多次調(diào)整抗生素或者使用限制級(jí)別的抗生素。這提示我們應(yīng)在入院早期完善培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，對(duì)于病原菌為MRSA的病例，有證據(jù)表明利奈唑胺相較萬古霉素具有一定優(yōu)勢[21]；本次研究中住院時(shí)長大于14天的病例，再次完善病原學(xué)培養(yǎng)的結(jié)果顯示G-菌占50%以上，若患者住院時(shí)間在2周以上，皮疹控制不佳，應(yīng)當(dāng)再次甚至多次完善病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)并針對(duì)性選用抗生素，本研究結(jié)果顯示G-菌對(duì)碳青霉烯類、米諾環(huán)素和頭孢哌酮舒巴坦敏感性較高。而對(duì)于真菌，則需要綜合分析，較多的基礎(chǔ)疾病、院外不規(guī)范使用藥物、淺表真菌感染或經(jīng)積極治療后皮疹仍未干燥結(jié)痂，或有惡臭、迅速擴(kuò)大的潰瘍糜爛面等均為真菌感染的誘發(fā)因素[22]，常用的抗真菌藥物均有較高的敏感性，本研究中的真菌對(duì)抗真菌藥物的敏感度均在85%以上。除了皮疹變化和培養(yǎng)結(jié)果，曾令斌等[23]發(fā)現(xiàn)白介素-17、腫瘤壞死因子-γ、骨橋蛋白水平在天皰瘡患者皮膚創(chuàng)面中異常高表達(dá)，細(xì)菌感染者中前述三者的水平均高于真菌感染者，這一研究結(jié)果對(duì)于鑒別與診斷感染病原菌類型,為臨床分析及合理應(yīng)用抗菌藥物提供了定量參考。

所有培養(yǎng)結(jié)果中僅1例培養(yǎng)出VRSA。VRSA由vanA基因簇介導(dǎo)，該簇從耐萬古霉素的腸球菌轉(zhuǎn)移而來。目前的病例報(bào)道均提示傷口和創(chuàng)面是最常見的VRSA來源，且通常患者有合并癥，治療上積極、及時(shí)的傷口管理非常重要[24，25]。目前尚未研制出療效卓越的新型抗生素，所以選擇抗球菌抗生素時(shí)，慎重使用萬古霉素。

多項(xiàng)研究表明天皰瘡和BP患者的死因與感染相關(guān)[5，8]，常見的如肺炎、敗血癥等，其次是疾病本身。Kridin等研究發(fā)現(xiàn)，無論男女，確診年齡超過65歲的天皰瘡患者的死亡率要比65歲之前發(fā)病的患者高得多，且老年天皰瘡患者的預(yù)后較差，存活率低。為了改善預(yù)后首先要做出正確的診斷，AIBD可因初發(fā)皮疹不典型[26]，也可因其他皰病由于相對(duì)少見而造成誤診，一定程度上延誤治療。對(duì)于疑診患者早期行病理、免疫熒光檢查，明確診斷后規(guī)范治療，這對(duì)于皮膚感染的減少也有重要作用。早期抗感染、糾正低蛋白血癥、控制血糖也能在一定程度上縮短住院的時(shí)間、減少激素用量。同時(shí)需做好創(chuàng)面護(hù)理，對(duì)于皮膚糜爛處凡士林紗布定期換藥，外用生長因子凝膠或溶液促進(jìn)傷口愈合；針對(duì)有膿苔或異味的創(chuàng)面清除膿苔、厚痂后外用抗菌藥膏[27]。如果系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素耐受性差或治療效果不佳，也可以考慮聯(lián)合免疫抑制劑。有文獻(xiàn)報(bào)道單獨(dú)糖皮質(zhì)激素治療和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的患者感染率無差異，國外文獻(xiàn)也有相同報(bào)道，提示環(huán)磷酰胺的應(yīng)用沒有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，這也提示了若無禁忌癥，可聯(lián)用免疫抑制劑[9]。近年來生物制劑的療效也越來越得到認(rèn)可[28，29]。根據(jù)患者的年齡、皮損面積對(duì)病情做到正確的評(píng)估，選擇合適的治療方案。同時(shí)也需要規(guī)范用藥，避免自行減量或停藥。治療過程中注意監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)的變化，早期預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)。