口服他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性尋常型天皰瘡一例

郭新云 吳惠惠 陳 蕾 孫文啟 范崇帥

濰坊市皮膚病防治所皮膚科，濰坊，261061

臨床資料患者，男，55歲。全身反復紅斑、水皰、糜爛3年余。2017年6月患者無明顯誘因前胸、后背出現散在紅色斑片、水皰，外院組織病理示：表皮內裂隙或水皰形成，棘層細胞松解，真皮淺層血管周圍稀疏的以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，可見少量嗜酸粒細胞；間接免疫熒光(IIF)示表皮棘細胞間有IgG和C3呈網狀沉積。曾在多家醫院住院治療，住院給予甲潑尼龍(最大劑量100 mg/d)、環磷酰胺治療，經治療皮疹好轉，但仍反復有新發紅斑水皰，2019年1月6日至2月4日在我院住院治療，給予甲潑尼龍(96 mg/d)、環磷酰胺(每周0.4 g/w，共5次)、免疫球蛋白(30 g/d，連用5天)、新鮮血漿治療，出院時皮疹好轉，但仍有少量新發紅斑、水皰，患者自動出院，出院后一直大劑量口服潑尼松(80 mg/d)，服藥期間仍有新發紅斑、水皰，繼之2019年6月再次入我院治療，因患者病情控制欠佳，此次入院給予甲潑尼龍沖擊(第1日500 mg，第2日300 mg，第3日200 mg)治療，并聯合環孢菌素(200 mg/d)、免疫球蛋白(32 g/d，連用5天)治療，經治療皮疹好轉出院。出院后患者定期復診、規律口服糖皮質激素、環孢素等藥物治療，患者潑尼松減量至40 mg/d，患者周身漸出現新疹，給予潑尼松劑量加至60 mg/d，仍有新發皮疹。為求進一步診治，于2020年1月10日再次入我院住院治療。既往體健，家族中無類似疾病及遺傳病史。既往“高血壓病”病史2年，規律口服“硝苯地平緩釋片、依那普利”，“2型糖尿病”病史1年，規律口服“阿卡波糖”治療，血壓、血糖控制可。皮膚科檢查：頭面部見大小不等的紅斑，上見糜爛滲出結痂，口腔見糜爛、滲出，軀干、雙上肢密集分布綠豆至硬幣大紅斑，部分融合成片，大部分紅斑基礎上見糜爛、滲出、油膩性厚痂(圖1、2)。實驗室檢查：血清橋粒芯糖蛋白1抗體(Dsg1)207.8 U/mL(正常值0～14 U/mL)，血清橋粒芯糖蛋白3抗體(Dsg3)213.9 U/mL(正常值0～14 U/mL)，BP180抗體0.1 U/mL(正常值0～9 U/mL)。尿素11.03 mmol/L，TP 49.6 g/L，ALB 33.5 g/L，血β2微球蛋白3.538 mg/L，血尿便常規、肝功、血糖、電解質等檢查均未見明顯異常。

圖1、2 前胸、后背密集分布綠豆至硬幣大紅斑，部分融合成片，大部分紅斑基礎上見糜爛、滲出、油膩性厚痂 圖3、4 治療5周后糜爛面愈合

診斷：尋常型天皰瘡。

治療：甲潑尼龍64 mg每日1次、20%人血白蛋白50 mL連用5日，皮損局部3%硼酸溶液冷敷每日2次，3%碳酸氫鈉溶液漱口每日3次，口服他克莫司膠囊1 mg日2次。治療期間定期檢測Dsg1、Dsg3的數值及他克莫司血藥濃度(表1)。治療1周后，皮疹干燥結痂，偶有新發紅斑、水皰，甲潑尼龍及他克莫司膠囊維持原劑量治療。治療2周后，無新發水皰，原發紅斑減輕、水皰干涸結痂(圖3、4)。治療5周后，原有黏膜及皮膚糜爛面愈合，出院。患者出院時潑尼松60 mg分2次口服，并囑患者定期復查及調整用藥。隨訪8個月，潑尼松減量至15 mg每日1次，他克莫司1 mg每日1次，患者病情穩定，現仍在隨訪中。

表1 治療期間Dsg1、Dsg3的數值及他克莫司血藥濃度

討論天皰瘡是一組由表皮細胞松解引起的自身免疫性慢性大皰性皮膚病，通常分為尋常型、增殖型、落葉型和紅斑型，其臨床特征為皮膚和黏膜出現松弛性薄壁水皰、大皰和糜爛。PV是最常見和嚴重的類型，典型皮疹為外觀正常的皮膚上發生水皰或大皰，或在紅斑基礎上出現大皰，皰壁薄，尼氏征陽性，易破潰形成糜爛面，滲液較多，可結痂。目前主要通過抑制免疫系統，減少相關性特異性抗體的產生來治療PV患者，臨床常用糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、靜注人免疫球蛋白等治療[1]。但一方面是由于常規的治療方法對部分患者療效不佳,另一方面因為長期大劑量的糖皮質激素和免疫抑制劑可以產生多種藥物不良反應,患者無法耐受甚至危及生命。所以臨床上時常會遇到常規治療方案效果不佳,我們將其稱之為難治性大皰性皮膚病[2]。本例患者糖皮質激素不敏感，大劑量沖擊控制病情后，皮損雖能控制，但仍有反復，糖皮質激素不能順利減量，加用環磷酰胺、環孢素后激素仍不能順利減量，所以考慮為難治性尋常型天皰瘡。

他克莫司是一種新型的免疫抑制劑，其是從土壤真菌中提取的一種大環內酯類抗生素，具有較強的免疫抑制作用[3]。該藥可通過細胞膜，與胞內特異性受體FK-506結合蛋白-12(FKBP-12)結合，選擇性作用于鈣離子依賴的信號傳導途徑[4]，使鈣調磷酸酶失活，從而抑制依賴活化T細胞核因子基因的轉錄，他克莫司抑制T細胞的活性是環孢素的10～100倍。他克莫司作用機制同環孢素相似，但與環孢素相比， 他克莫司具有較低的不良反應發生率，高血壓、高膽固醇血癥、高脂血癥、多毛癥的發生率更低[5-7]。此外，國內外的很多學者[8，9]認為, 他克莫司的腎毒性主要來自于服藥劑量過大或血藥濃度過高，因此本例患者中他克莫司采用較小的起始劑量，按照 0.03 mg/kg·d 服藥，2 周后監測他克莫司血藥濃度，根據血藥濃度結果，調整他克莫司使用劑量，使他克莫司血藥濃度維持在 5～10 ng/mL，避免由于服藥劑量過大或血藥濃度過高引起腎損害。

雖然有研究[10]表明，他克莫司外用于天皰瘡的局部治療效果較好，但目前關于口服他克莫司治療天皰瘡的研究較少。Büsing等[11]報道了2例難治性天皰瘡患者，他們分別口服他克莫司8 mg/d(0.11 mg/d)、10 mg/d(0.16 mg/d)治療后都有一定程度的緩解。Dastgheib等[12]的研究也證實了他克莫司治療天皰瘡的臨床療效與硫唑嘌呤相似，但副作用可能會少。國內少有報道他克莫司聯合糖皮質激素治療尋常型天皰瘡的案例，本例患者病史3年余，糖皮質激素、環磷酰胺及環孢素等治療皮損控制不佳，且糖皮質激素不能順利減量。但應用他克莫司聯合糖皮質激素,5周后皮疹逐漸消退，糖皮質激素得以順利減量，體內天皰瘡抗體滴度較前降低，病情穩定。患者隨訪過程中未出現明顯不良反應。環孢素是指南中推薦治療天皰瘡的藥物，他克莫司作用途徑同環孢素，不良反應相對較低，可以作為臨床皮膚科醫生在這類疾病治療上的另一種選擇。因我院應用的案例較少，其更遠期的療效及藥物不良反應還需我們繼續觀察。