急性缺血性腦卒中患者血棕櫚酸、ω6、ω3與LDL-C相關性研究

李佳霖，劉金玲，吳 凡，呂書悅，趙 晴，杜建時，李松濤*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.南湖神經內科；2.淋巴血管外科·吉林大學中日聯誼醫院吉林省記憶與認知障礙疾病工程實驗室·吉林大學中日聯誼醫院吉林省淋巴外科重點實驗室·吉林省淋巴外科工程實驗室，吉林 長春130033)

急性缺血性腦卒中(AIS)是指因腦部血液循環障礙、缺血、缺氧所致的局限性或彌漫性腦組織功能缺損，是腦卒中最常見一種類型，發病率不斷上升，2017年為156/10萬[1]，是單病種致殘率最高的疾病，我國成為世界上卒中負擔最重的國家[2]。動脈粥樣硬化作為缺血性腦卒中發生的主要病因，而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與動脈粥樣硬化密切相關。目前研究表明，游離脂肪酸(FFA)水平升高也與動脈粥樣硬化的多種危險因素有關[3]，其中棕櫚酸、ω6、ω3對腦梗死影響顯著，且受生活習慣、飲食結構影響[4]。故本研究旨在明確LDL-C、棕櫚酸、ω6、ω3在急性缺血性腦卒中不同亞型的表達水平及差異性，以及棕櫚酸、ω6、ω3與LDL-C之間的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取155例于2019年10月至2020年10月在吉林大學中日聯誼醫院南湖神經內科急性缺血性腦卒中的住院患者，納入標準：①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018的診斷標準[5]；②發病兩周之內，且為首發病例，經顱內影像學檢查證實，且完成了血液生化學檢測、心電圖等常規檢查以及血管源性及心源性等病因篩查者；③患者發病前無精神及認知功能等相關病史，可配合實驗過程。④患者及家屬知情同意。排除標準：①因各種原因(如認知功能障礙等)不能配合或完成檢查者；②伴有嚴重其他系統并發癥者。

將符合入選標準的患者病例進行分組，并對數據進行統計學分析，各組間在年齡、性別、民族等基礎資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

采集符合納入標準的患者查體、血液生化學指標以及頸部血管彩超、頭部核磁等相關資料，CISS分型的評估由神經內科工作經驗豐富的兩名醫師實施，按 CISS分型標準[6]進行分組：大動脈粥樣硬化(LAA)、穿支動脈疾病(PAD)、心源性栓塞(CS)、其他病因(OE)、病因不明確型(UE)。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基于CISS分型的患者構成

155例急性腦梗死患者，進行CISS分型，其中LAA患者共50例，占比32.25%，PAD患者共47例，占比30.32%，CS的患者共29例，占比18.7%，OE患者共20例，占比12.9%，UE患者共9例，占比 5.8%，其中LAA占比最高，其次是PAD。

2.2 基于CISS分型的生化學指標比較

分析5種亞型患者的棕櫚酸、ω3、ω6及LDL-C，通過Kruskal-Wallis H檢驗，結果示棕櫚酸：LAA組與CS、OE、UE組間差異均有統計學意義(P<0.05,P<0.01,P<0.01)；PAD組與OE、UE組間差異均有統計學意義(P<0.01)；CS與OE、UE組間差異均有統計學意義(P<0.01)。ω6：LAA與OE、UE組間差異均有統計學意義(P<0.01)；PAD與CS、OE、UE組間均有統計學差異(P<0.01,P<0.05)；CS與OE、UE之間差異均有統計學意義(P<0.01,P<0.05)。ω3：LAA與CE、SOE、SUE組間均有統計學差異(P<0.01,P<0.01,P<0.05)；PAD與CE組間有統計學差異(P<0.05)。LDL-C：LAA與OE、UE組間差異均有統計學意義(P<0.01,P<0.05)；PAD與OE、UE組間均有統計學差異(P<0.01,P<0.05)；CS與OE、UE之間差異有均統計學意義(P<0.01,P<0.05)，見表1。

表1 基于 CISS分型的患者的棕櫚酸、ω6、ω3、LDL-C比較

2.3 低密度脂蛋白膽固醇與三種脂肪酸的相關性分析

對LDL-C與棕櫚酸、ω6、ω3相關性進行分析，見表2，可見LDL-C與棕櫚酸呈正相關(r=0.557、P<0.01)、與ω6呈正相關(r=0.579，P<0.01)、與ω3相關性較低。

表2 三種游離脂肪酸與低密度脂蛋白膽固醇相關性分析

3 討論

全球疾病負擔(GBD)數據顯示，目前腦卒中是我國致死疾病(YLL)的主要病因[7-8]。而動脈粥樣硬化導致的血管損害是導致缺血性腦卒中事件發生的最常見病因，它既可以引起血管管腔狹窄、堵塞，長期作用下使顱內血流灌注不足；又可因斑塊表面潰瘍、裂隙或斑塊破裂等導致遠端顱內血管栓塞。動脈粥樣硬化是多種復雜因素作用于不同環節所引起的，其形成的機制與學說很多，但主流觀點是“內皮損傷反應學說”和“脂質過氧化學說”[9]。

本研究顯示，在LAA、PAD、CS各分型患者中,棕櫚酸、ω6水平較高，且與OE、UE組間差異有統計學意義，這可能與此類患者病因與動脈粥樣硬化相關程度有關。棕櫚酸即軟脂酸作為一種人體重要的飽和脂肪酸，它在內源性脂肪酸的合成中起到了關鍵作用,參與機體很多復雜的生理活動，但脂質蓄積也會引起很多代謝性疾病。既往大量的動物實驗和細胞培養研究均顯示，軟脂酸可以誘導基因表達及活化炎癥信號通路，引起內皮細胞胰島素抵抗，從而導致胰島細胞的凋亡[10]，而糖尿病的主要發病機制是胰島β細胞數目的減少以及功能異常，而細胞的凋亡是引起胰島β細胞減少的主要原因。軟脂酸會引起糖代謝異常，減少脂肪分解，促進脂質堆積。而糖尿病、血脂異常是急性缺血性卒中的最主要危險因素。研究表明，高濃度軟脂酸能使血管內皮功能受損，從而促進動脈粥樣硬化，抑制一氧化氮的合成，因此是內皮細胞功能障礙的重要因素[11]。ω6脂肪酸主要從植物油和肉制品中獲得，其作用尚不清楚，有證據顯示可能具有害處[12]。本研究發現ω3中LAA、PAD亞型平均值低于正常水平，ω-3組LAA與CS、SOE、SUE組間均有統計學差異，PAD、CS組間有統計學差異。結合病因分型分析，ω-3 系不飽和脂肪酸和 ω-6 系不飽和脂肪酸均為多不飽和脂肪酸，ω-3 多不飽和脂肪酸可以從多個方面抑制動脈粥樣硬化形成[13]，如ω-3 脂肪酸可以通過降低 ApoCⅢ來降低血漿TG 水平[14];可以與 AA 競爭脂過氧化酶，抑制炎性遞質 LTB4 和 TXA2 生成，還可以在基因水平降低血清促炎因子IL-1、IL-2、IL-6、CRP、TNF-α 等的表達，從而減輕炎癥反應[15]。本實驗顯示低密度脂蛋白膽固醇中LAA、PAD、CS水平高于OE、UE，且LAA、PAD、CS各型分別與OE、UE組間差異有統計學意義，可能因LAA、PAD與動脈粥樣硬化關系密切，CS部分源于冠狀動脈粥樣硬化的基礎上發生的斑塊破裂和糜爛導致血栓形成[6]。棕櫚酸、ω6與低密度脂蛋白膽固醇呈正相關，這可能與血液中脂肪酸的促炎或抗炎作用會影響低密度脂蛋白引起的泡沫效應，進而引起動脈粥樣硬化有關[16]。

在目前形勢下，預防及精準診療尤為重要，一方面可以減少發病率、復發率、致殘率，甚至死亡率，另一方面可以緩解經濟負擔。研究結果表明，全球90%以上的腦卒中發病均與高血壓病、糖尿病、血脂異常、心臟病、吸煙、飲酒、不健康飲食、腹型肥胖、體力活動過少和精神心理因素 10 項可糾正的危險因素密切相關；而我國94.3%的全部腦卒中人群，可由該 10 項危險因素解釋[17-18]，所以從預防角度，可以將棕櫚酸與ω6、ω3列入腦血管病篩查項目，在未發病時，積極預防，調整飲食結構及生活方式。有研究顯示，食用富含 n-3 多不飽和脂肪酸的水產類，如秋刀魚、鯡魚、沙丁魚等，可以通過改善脂質代謝、血小板和血管功能、調節膽固醇運輸和炎癥反應等從而實現降低 AS 風險[19-20]。ω3脂肪酸雙鍵化學性質活潑，攝入過多會因其結構中的不飽和雙鍵發生過氧化反應，損壞血管內壁，使之變脆，導致高血壓和腦出血、引發炎癥、免疫功能下降等,過量攝入ω3脂肪酸還會加重出血傾向[21-22],像油類及堅果含有的ω-3脂肪酸有益健康，但含熱量也很高，所以適量食用即可。棕櫚油是棕櫚酸的主要來源之一，其食用量與冠心病及卒中的死亡率明顯相關[23]。ω6不飽和脂肪酸的食物來源非常豐富，如玉米、大豆等植物及其加工產品如玉米油、大豆油等植物油以及油炸食品，還有我們常吃的豬肉、牛肉、羊肉。可適當增加ω3、減少ω6飲食預防動脈粥樣硬化的發生[24]。調整飲食攝入脂肪酸水平，或可影響低密度脂蛋白膽固醇指標，控制動脈粥樣硬化，為臨床的精準預防提供幫助。