維持性腹膜透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥危險(xiǎn)因素分析

張圓圓，劉曉斌，王 涼

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫214000)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，以甲狀旁腺激素(PTH)水平升高和甲狀旁腺腺體增生為主要表現(xiàn)[1]。隨著透析齡延長(zhǎng)，SHPT的發(fā)病率越高，有研究顯示長(zhǎng)期進(jìn)行透析的患者出現(xiàn)SHPT的概率超過(guò)50%[2]。PTH是一種尿毒癥毒素，其受體PTH-1廣泛分布于骨骼、腎臟、皮膚、胰腺、心臟及循環(huán)系統(tǒng)等[3]。目前研究表明，PTH與其受體結(jié)合，不僅可導(dǎo)致腎性骨病、瘙癢、神經(jīng)系統(tǒng)損害等，還可促進(jìn)心房及腎臟去甲腎上腺素釋放，與心腦血管鈣化、心力衰竭、高死亡風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生密切相關(guān)[3-4]。Fisher等人研究發(fā)現(xiàn)高PTH是老年骨折患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，不依賴于維生素D水平[5]。Cawthon等人亦發(fā)現(xiàn)高PTH水平與老年患者的全因死亡率和心血管死亡相關(guān)，而低活性維生素D水平與全因死亡率和心血管死亡無(wú)關(guān)[6]。CKD繼發(fā)SHPT的重癥患者致殘率明顯高于一般CKD人群，心血管事件發(fā)生率和死亡率也明顯增加[7-8]。本研究通過(guò)分析本院腹膜透析中心患者的數(shù)據(jù)庫(kù)，旨在探討維持性腹膜透析患者SHPT的相關(guān)影響因素，為臨床更好的管理SHPT提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年1月至2019年8月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院腎內(nèi)科腹膜透析中心規(guī)律隨訪的腹膜透析患者為對(duì)象。透析液均使用美國(guó)Baxter公司的葡萄糖透析液。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥18歲；2)在本中心規(guī)律腹膜透析3個(gè)月以上；3)完成基礎(chǔ)臨床評(píng)估及實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者；2)已行甲狀旁腺切除術(shù)患者；3)合并嚴(yán)重感染、腫瘤、嚴(yán)重心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法根據(jù)患者情況調(diào)整用藥及腹透液的類型和劑量，以期達(dá)到理想的鈣、磷、PTH、血紅蛋白及Kt/V值。收集患者性別、年齡、透析齡、血壓、血常規(guī)、生化、Kt/V、Ccr等資料。iPTH>300 pg/ml時(shí)診斷繼發(fā)性SHPT。根據(jù)iPTH值將患者分為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)組和甲狀旁腺功能非亢進(jìn)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，計(jì)數(shù)資料用例(%)表示。計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較本研究共納入73例患者，其中男性40例，女性33例。有40例患者診斷為SHPT，患病率為54.8%。與非亢進(jìn)組患者相比，亢進(jìn)組患者血紅蛋白水平更低，而堿性磷酸酶水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1?？哼M(jìn)組患者的平均透析齡、磷及鐵蛋白水平更高，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在性別比、年齡、血壓、透析充分性、中性粒細(xì)胞水平、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白等方面，亢進(jìn)組與非亢進(jìn)組患者無(wú)明顯差異。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.2 SHPT相關(guān)因素的單因素Logistic回歸分析將收集的臨床指標(biāo)作為變量與是否發(fā)生SHPT進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果如表2所示，P<0.2的因素有血紅蛋白、鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白。

表2 SHPT相關(guān)因素的單因素Logistic回歸分析

2.3 SHPT相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析根據(jù)單因素分析的結(jié)果及既往的文獻(xiàn)資料，將透析齡、Kt/V、總Ccr、血紅蛋白、鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、CRP、血沉作為變量與是否發(fā)生SHPT進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示低血紅蛋白、低鈣、高磷、高堿性磷酸酶水平與SHPT的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)，而透析齡、Kt/V、總Ccr、白蛋白、CRP、血沉不是SHPT的獨(dú)立相關(guān)因素，見(jiàn)表3。

表3 SHPT相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著對(duì)透析并發(fā)癥認(rèn)識(shí)的深入，慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)越來(lái)越受到研究者和臨床醫(yī)生的重視。CKD-MBD以血鈣、血磷、PTH、維生素D、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)水平紊亂及骨代謝異常為主要特點(diǎn)。幾乎所有的透析病人均合并CKD-MBD。SHPT是CKD-MBD的中心環(huán)節(jié)，可加重鈣磷代謝障礙和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[1]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，繼發(fā)于PTH升高所致的骨礦物質(zhì)代謝異常與透析患者的骨折、血管鈣化、死亡等不良預(yù)后相關(guān)[9-11]。對(duì)SHPT發(fā)病機(jī)制及治療的探索是國(guó)際研究熱點(diǎn)。

本研究通過(guò)分析腹膜透析患者的臨床數(shù)據(jù)，旨在探索SHPT患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)73例患者中有40例為SHPT，患病率為54.8%，高于中山大學(xué)第一醫(yī)院(46.95%)及加拿大(47%)的患病率[12-13]。這可能與本組患者平均腹透時(shí)間更長(zhǎng)及病例較少引起的偏差有關(guān)。有報(bào)道顯示隨著腹透時(shí)間延長(zhǎng)，SHPT的患病率增加[12]。通過(guò)Logistic回歸分析，研究發(fā)現(xiàn)低血紅蛋白、低鈣、高磷、高堿性磷酸酶水平是SHPT的相關(guān)危險(xiǎn)因素。低鈣、高磷、高堿性磷酸酶導(dǎo)致SHPT已成共識(shí)，其相關(guān)機(jī)制亦有較多報(bào)道[14]，主要進(jìn)展包括以下幾個(gè)方面：1)低鈣血癥：血鈣與血PTH呈反S線關(guān)系，SHPT時(shí)該曲線右移，鈣調(diào)定點(diǎn)上移，需要更高濃度的鈣離子來(lái)抑制PTH分泌。而透析患者由于活性維生素D下降、胃腸道吸收減少等原因可致低鈣血癥，從而刺激貯存于甲狀旁腺細(xì)胞分泌泡內(nèi)的PTH釋放增加。此外，低鈣血癥還能通過(guò)刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生和增加PTH mRNA表達(dá)的方式來(lái)加重SHPT。2)鈣敏感受體(CaSR)表達(dá)下調(diào)：細(xì)胞外升高的鈣離子可激活CaSR，通過(guò)磷酸肌醇途徑使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，抑制細(xì)胞釋放PTH，促進(jìn)PTH 的胞內(nèi)降解，進(jìn)而降低血PTH水平。SHPT患者甲狀旁腺中CaSR表達(dá)下調(diào)，且病變愈重表達(dá)愈低，使甲狀旁腺對(duì)鈣離子的調(diào)節(jié)作用敏感性降低，導(dǎo)致SHPT的發(fā)生和加重[15]。3)高磷血癥：高磷血癥與血鈣結(jié)合成磷酸鈣沉積于軟組織并抑制腸道鈣的吸收，加重低鈣血癥；此外，高磷血癥能抑制腎臟1α-羥化酶的活性，減少活性維生素D的形成；近年有研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥還可直接刺激甲狀旁腺組織增生，促進(jìn)PTH分泌。4)活性維生素D系統(tǒng)異常：活性維生素D一方面可通過(guò)與PTH基因啟動(dòng)子上的維生素D受體作用直接抑制PTH合成，另一方面可促進(jìn)胃腸道鈣吸收以升高血鈣間接抑制PTH分泌，CKD患者體內(nèi)活性維生素D合成減少，加上甲狀旁腺細(xì)胞膜上維生素D受體的減少或敏感性降低，使甲狀旁腺對(duì)活性維生素D抑制作用不敏感，加劇SHPT。5)FGF23-FGFR1/Klotho通路異常：FGF23是由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì)，可通過(guò)抑制近端腎小管對(duì)磷的重吸收及抑制甲狀旁腺PTH和腎臟活性維生素D的合成作用降低血磷。Klotho是一種跨膜蛋白，可調(diào)節(jié)FGF23的活性并決定FGF23的組織特異性。在甲狀旁腺中，F(xiàn)GF23 與 FGFR1/Klotho結(jié)合后可通過(guò)下游信號(hào)通路抑制甲狀旁腺增生及PTH的合成和分泌。CKD時(shí)患者甲狀旁腺細(xì)胞中Klotho、FGFR1表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致FGF23不能有效的對(duì)甲狀旁腺分泌PTH進(jìn)行調(diào)節(jié)，甲狀旁腺細(xì)胞對(duì)高FGF23的調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生抵抗，致使PTH分泌持續(xù)增多，SPHT逐漸加重。針對(duì)上述機(jī)制，目前臨床治療高PTH血癥方面亦有一些新的進(jìn)展：1)活性維生素D制劑：包括骨化三醇及活性維生素D類似物如帕立骨化醇或馬沙骨化醇，因維生素D類似物可減少高鈣血癥的發(fā)生，臨床應(yīng)用前景較好。2)CaSR激動(dòng)劑：第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的CaSR激動(dòng)劑是西那卡塞，可模仿細(xì)胞外鈣離子對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用，增加鈣受體的敏感性，降低PTH的同時(shí)降低血鈣、血磷，抑制和減緩甲狀旁腺的增生。目前二代擬鈣劑伊特卡賽肽在歐洲、美國(guó)也已應(yīng)用于臨床。3)手術(shù)：多適用于藥物難以控制或抵抗的SHPT。

高PTH水平與貧血的關(guān)系目前尚未明確，有臨床研究提示SHPT可促進(jìn)腎性貧血，降低PTH水平可改善貧血并降低促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗[16-17]。關(guān)于CKD SHPT致腎性貧血的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：1)iPTH及其末端可激活紅細(xì)胞膜表面的鈣泵，并進(jìn)一步觸發(fā)鈣離子通道，促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，致紅細(xì)胞膜滲透脆性增大，紅細(xì)胞易被破壞[18]。2)高PTH抑制Na+-K+-ATP酶的活性，紅細(xì)胞糖酵解受阻，細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生不足，干擾紅細(xì)胞的能量代謝，使紅細(xì)胞壽命縮短[19]。3)高 iPTH下調(diào)骨髓紅系祖細(xì)胞膜EPO受體表達(dá)，抑制紅系祖細(xì)胞的的增殖與分化，使紅細(xì)胞生成減少[20]。4)高iPTH致成骨細(xì)胞分泌的IL-6，可抑制低氧所誘導(dǎo)EPO的分泌，使內(nèi)源性EPO生成下降[21]。5)高 iPTH 增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)骨髓纖維化，導(dǎo)致嚴(yán)重的纖維囊性骨炎，破壞骨髓造血微環(huán)境[22-23]。6)通過(guò)FGF-23，降低腎EPO mRNA表達(dá)[24]。本研究結(jié)果提示腹膜透析合并SHPT患者的血紅蛋白水平更低，且Logistic回歸分析顯示血紅蛋白是SHPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，再一次證實(shí)了兩者之間的相關(guān)性。臨床上，SHPT與貧血的治療多是分開(kāi)的，本研究結(jié)果為綜合管理SHPT和貧血提供了依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)亢進(jìn)組患者的平均透析齡更高，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步的相關(guān)性分析提示透析齡與SHPT無(wú)明顯相關(guān)性，與已有報(bào)道不一致[12]，這可能與本研究納入的病例數(shù)過(guò)少及透析方式差異等因素有關(guān)。在透析充分性、白蛋白及炎癥指標(biāo)(CRP、中性粒細(xì)胞水平)方面，未得到其與SHPT相關(guān)的結(jié)果。