老年患者全麻誘導期順苯磺酸阿曲庫胺的效果及對肝臟氧化應激指標的影響

王利云，屠佳佳，李明艷

(南京中醫藥大學沭陽附屬醫院 藥劑科，江蘇 南京223600)

肌肉松弛劑是全身麻醉過程中不可缺少的一類藥物，理想的骨骼肌松弛劑應具備肝腎損傷小、無組胺釋放效應、起效時間短、血流動力學穩定等特征。阿曲庫胺大劑量時易誘發組織胺釋放，不利于麻醉和手術的安全性。順苯磺酸阿曲庫胺(CIS-atracurium besilate，Cisa)為阿曲庫胺的同分異構體，相較阿曲庫胺，具有活性強、對呼吸和循環系統影響小、組胺釋放少、藥效學和藥代動力學更穩定等優點，是應用最廣泛的肌肉松弛劑[1]，尤其適合老年、女性、危重、嬰幼兒等群體[2]。胡先保等[3]研究指出，對于肝功能不全患者靶控輸注Cisa全身麻醉時，年齡和性別因素成分影響輕微。在評估肌肉松弛劑的麻醉效果的同時，還需要注意對肝臟氧化應激的損傷，麻醉藥物除了經肝腎代謝可能對肝腎功能造成一定損傷外，較少研究關注對肝臟氧化應激的損傷效應。氧化應激也可能是肝臟功能受損的重要機制，影響肝臟細胞的能量代謝、增殖和凋亡活性、炎癥反應等[4-5]。基于此，該研究重點分析阿曲庫胺與Cisa在老年骨科手術患者全麻誘導期中的藥效學，以及對肝腎功能和肝臟氧化應激指標的影響，分析兩種藥物的應用安全性。

1 對象與方法

1.1 對象資料

選擇2019年02月至2020年02月入南京中醫藥大學沭陽附屬醫院行骨科手術的老年患者共96例，納入標準：①年齡大于60歲；②ASA分級Ⅰ-Ⅱ；③簽署知情同意術；④患者均康復出院。排除標準：①已有肝腎功能損傷；②對麻醉藥物過敏；③不能耐受手術和麻醉風險；④手術出現嚴重并發癥。

采用隨機數字法分為對照組和觀察組各48例，其中對照組男性28例，女性20例，年齡63-78歲，平均(69.5±6.9)歲，體質指數(BMI)23.5-27.8 kg/m2，平均(25.5±1.7) kg/m2，疾病類型：下肢骨折18例，膝關節置換10例，腰椎間盤突出癥20例，手術時間85-195 min，平均(135.6±34.6) min；觀察組男性26例，女性22例，年齡64-76歲，平均(67.5±6.6)歲，BMI 23.52-27.9 kg/m2，平均(25.3±1.8) kg/m2，下肢骨折20例，膝關節置換7例，腰椎間盤突出癥21例，手術時間80-212 min，平均(137.6±39.8)min；兩組患者的基線資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 麻醉方法

對照組采用芬太尼(中國宜昌人福藥業，4 μg/kg)+咪達唑侖(中國徐州恩華藥業，0.03 mg/kg)+異丙酚(瑞典Fresenius Kabi公司，1 mg/kg)+阿曲庫胺(中國連云港恒瑞醫藥，0.15 mg/kg)進行全身麻醉誘導，完成氣管插管后七氟烷吸入進行維持麻醉，吸入濃度0.8-1.2最小肺泡有效濃度(minimum alveolar concentration，MAC)，術中阿曲庫胺1.0-1.5 mg/kg/min靶控輸注，肌松深度維持在T1水平，監測腦電雙頻指數(BIS)維持在40-50，必要時追加芬太尼，手術結束前30 min停用所有麻醉藥物；觀察組采用Cisa(中國連云港恒瑞醫藥，0.15 mg/kg)替代阿曲庫胺進行麻醉誘導，術中Cisa(1.0-1.5 mg/kg/min)靶控輸注替代阿曲庫胺。術后轉移至恢復室，待患者恢復自主呼吸，給予新斯的明30 μg/kg和阿托品15 μg/kg，適時評估拔管條件完成拔管，再轉移至重癥監護室或普通病房。

1.3 觀察指標和檢測方法

比較兩組患者的麻醉效果(包括阻滯起效時間、阻滯維持時間、臨床作用時間T25%、體內作用時間T95%和肌松恢復指數)，術前和術后24 h肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和白蛋白]和腎功能指標(血清肌酐)，肝臟氧化應激指標包括活性氧(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和還原型谷胱甘肽(GSH)。

其中阻滯起效時間定義為肌松藥注畢至T1為0的時間，維持時間為肌松藥注畢至T1恢復至5%的時間，臨床作用時間T25%為肌松藥注畢至T1恢復至25% 的時間，體內作用時間T95%為肌松藥注畢至T1恢復至95%的時間，肌松恢復指數為T1從25%恢復至75%的時間。采用全自動生化分析儀(PUZS-300，普朗醫療器械公司)及配套試劑檢測肝、腎功能指標，ELISA法檢測氧化應激指標，試劑購自美國Sigma公司，按照說明書步驟進行，每份血清樣本均重復測量3次并取平均值。

1.4 統計學處理

采用SPSS20.0統計軟件對計量資料(均數±標準差)組間比較采用t檢驗，計數資料[例數(%)]比較用χ2檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的麻醉效果

觀察組與對照組比較，阻滯起效時間和肌松恢復指數縮短，阻滯維持時間、臨床作用時間T25%和體內作用時間T95%延長，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組肝腎功能

術后24 h兩組肝功能和腎功能指標比較差異不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 兩組肝腎功能

2.3 兩組肝臟氧化應激指標

對照組術后24 h的肝臟氧化應激指標ROS、SOD、MDA和GSH水平較術前明顯升高(P<0.05)，但觀察組術后與術前比較差異不明顯(P>0.05)，并且觀察組術后比對照組明顯降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肝臟氧化應激指標(mmol/L)

3 討論

王佳等[6]研究指出，Cisa在全麻術中血液回收技術中應用有較好的安全性。良好的肌肉松弛有利于術前氣管插管和機械通氣操作，術中適宜的肌松有利于手術操作，術后肌松可預防拔管引起的誤吸等并發癥，因此，良好的肌松藥需要有較短的起效時間、適宜的維持時間以及代謝時間。動物模型和人體臨床試驗發現[7]，Cisa的藥效學受給藥劑量、輸注方式、體質量、年齡、性別等多種因素的影響，藥代動力學發現[8]，Cisa在人體內運轉和分布符合二室模型，分子量較大，穩態下分布容積小，生理pH值及體溫下經Hofmann途徑代謝消除，對肝腎功能的依賴性較小，多數以原型經腎臟排泄，因此，臨床應用適應范圍廣，血流動力學穩定，安全性好。

該研究結果發現，觀察組與對照組比較，阻滯起效時間和肌松恢復指數縮短，阻滯維持時間、T25%和T95%延長(P<0.05)。提示，Cisa具有較好的肌肉松弛效果。同時需要注意，吸入麻醉藥、氨基糖苷類抗生素可能影響Cisa的藥效學表現，盡量減少聯合應用[9]。老年、女性、肝腎功能損傷的患者原則上可以不用減少Cisa劑量，仍有較好的安全性[10]。術后24 h兩組肝功能和腎功能指標比較差異不明顯(P>0.05)。提示，Cisa對肝腎功能影響較小。金玉坤[11]指出，與維庫溴銨比較，Cisa在老年患者全身麻醉中安全性更好。Cisa屬于非去極化神經肌肉阻滯劑，主要作用是可與膽堿能受體結合，干擾乙酰膽堿的正常去極化，從而競爭性神阻滯經肌肉的傳導作用，產生肌肉松弛效果。Cisa可間斷靜注給藥，也可持續輸注，均能夠滿足手術需要，持續靜脈輸注可維持穩定的肌松狀態，肌張力和自主呼吸恢復快，無術后肌松殘余風險[12]。

研究還發現，觀察組肝臟氧化應激指標ROS、SOD、MDA和GSH水平明顯降低(P<0.05)。提示，Cisa對肝腎的氧化應激損傷程度輕微。氧化應激可導致肝組織和細胞損傷，進而促使肝細胞凋亡和肝組織炎癥的發生。ROS是分子氧在還原過程中的一系列中間產物，在正常代謝狀態下含量很低，受到刺激后可大量釋放，其濃度往往代表機體氧化應激的程度[13]。GSH是ROS的主要清除劑，GSH的消耗可以間接反映機體的氧化損傷水平[14]。過量的ROS可導致脂質過氧化，進而出現細胞膜的流動性和脆性改變，細胞穩態功能障礙，如離子轉運和能量代謝[15]。脂質過氧化的主要代謝產物是MDA，其水平代表脂質過氧化的嚴重程度[16]。

綜上所述，與阿曲庫胺相比，Cisa在老年患者全麻誘導期能夠縮短阻滯起效時間和肌松恢復指數，延長藥物作用時間，提高藥效學，不增加肝腎功能損傷，還可以減輕肝臟氧化應激損傷，有較好的應用安全性。