甘草瀉心湯加減治療復發性口腔潰瘍Meta分析*

張家齊，俞赟豐，徐思琦，李家雯，殷雙，簡維雄

湖南中醫藥大學，湖南長沙 410000

復發性口腔潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）是常見的口腔黏膜病，一般表現為橢圓或圓形，表面覆有黃白色假膜，周圍有紅暈，中間凹陷，灼痛明顯，具有周期長、多復發、不治自愈的特點［1］。本病的病因病機尚不明確，但與飲食、情緒等生活因素密切相關。臨床推薦應用含漱劑、散劑、噴劑、含片等藥物進行局部治療，達到消炎止痛和促進愈合的作用，必要時可采用免疫抑制或免疫調節治療。

RAU屬于中醫“口糜”“口瘡”“口瘍”等范疇［2］。本病多為火熱病邪侵犯心脾，長期反復發作，寒涼藥物過多，導致寒熱錯雜。若再以苦寒之藥瀉火，恐脾胃虛弱無以承受。當以辛開苦降，平調寒熱，方可用甘草瀉心湯加減，寓甘溫補中和苦寒燥濕共施，以調寒熱、復正氣、促愈合。

西醫治療RAU尚無特效療法，中醫學從整體出發，采用辨證論治的思維為治愈RAU提供了可能，中醫藥也逐漸受到了越來越多學者的重視。馬金昀等［3］運用薈萃分析提出了甘草瀉心湯治療復發性口腔潰瘍的療效優于常規西藥，但由于條件限制，該研究只納入了6篇中文文獻，其中1項研究未明確療程，且結局指標僅有臨床有效率。故本研究是以甘草瀉心湯加減為試驗組，以常規西藥為對照組，運用薈萃分析對甘草瀉心湯加減治療RAU的臨床療效進行評估，為臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫、Embase、Pubmed、The Cochrane Library等數據庫，檢索國內外公開發表的有關甘草瀉心湯加減治療復發性口腔潰瘍的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），檢索時間自建庫到2020年7月。檢索中文主題詞：甘草瀉心湯、復發性口腔潰瘍；英文主題詞：Recurrent Aphthous Ulcer、Gancao Xiexin Decoction。

1.2 文獻納入標準①研究類型：甘草瀉心湯加減治療RAU的RCT；②研究對象：符合RAU診斷標準的患者；③干預措施：試驗組服用甘草瀉心湯加減，對照組給予常規西藥治療；④結局評價：以RAU臨床有效率為主要指標，以RAU復發率、疼痛指數為次要指標。

1.3 文獻排除標準會議論文；非RCT文獻；納入對象合并其他系統嚴重疾病的研究；納入對象涵蓋妊娠期或哺乳期婦女的研究。

1.4 文獻篩選、資料提取和風險評估通過檢索篩選文獻，獲得研究所需目標文獻。運用Endnote處理檢索所得相關文獻，分別通過剔除重復文獻、篩查標題內容不符文獻、篩查摘要中關鍵信息不符文獻、仔細篩查全文重點不符文獻，確定本次研究最終目標文獻。運用Cochrane評價系統評判目標文獻的質量水平，評判目標文獻的偏倚風險。

1.5 統計學方法運用RevMan 5.3進行數據分析。采用連續性變量和二分類變量分析結果統計量。其中連續性變量以加權均數差（WMD）和置信區間（95%CI）為數據，二分類變量是以比值比（OR）和 置信區間（95%CI）為數據。進行以χ2檢驗為標準的異質性評價。若χ2異質性檢驗顯示所選研究間異質性較大（P＜0.1，I2＞50%），則選取隨機效應模型（RE）的結局數據作參考分析；若χ2異質性檢驗顯示所選研究間異質性較?。≒＞0.1，I2≤50%），則選取固定效應模型（FE）的結局數據作參考分析。對結局指標的證據質量進行評價采用GRADEprofiler 3.6進行質量評價，包括所有研究的不精確性、不一致性、局限性、間接性、發表偏倚等，以評價推薦強度和證據質量。

2 結果

2.1 文獻檢索結果按照檢索策略共檢索文獻288篇，剔除重復文獻后剩余156篇，按照文獻納入標準及文獻排除標準，進行閱讀全文篩選后，剩余文獻11篇［4－14］，共803例患者，其中試驗組406例，對照組397例。

2.2 納入研究文獻的基本情況納入的11篇［4－14］文獻，共803例患者，試驗組干預措施為甘草瀉心湯加減，對照組干預措施為常規西藥治療，基本情況見表1。

表1 納入研究文獻的基本情況

2.3 納入研究的偏倚風險評估11項研究全部符合隨機對照試驗，1項研究采用分配隱藏，4項研究采用隨機數字表法，11項研究結局完整，11項研究無選擇性報告。Cochrane偏倚風險評估結果見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 共有11篇［4－14］文獻對有效率進行比較，根據異質性分析可知數據間的異質性較?。≒＝0.04，I2＝48%）。因此，臨床有效率采用固定效應模型以合并分析，結果顯示，OR＝5.59，95%CI［3.79，8.25］，Z＝8.86，P＜0.000 01，說明甘草瀉心湯治療RAU的臨床療效優于對照組，見圖2。

圖2 甘草瀉心湯加減治療RAU臨床有效率Meta分析

2.4.2 復發率 共有2篇［7，11］文獻對復發率進行比較，根據異質性分析可知數據間的異質性較小（P＝0.006，I2＝87%）。因此，復發率采用隨機效應模型以合并分析，結果顯示，OR＝0.74，95%CI［0.05，12.10］，Z＝0.21，P＝0.83，說明甘草瀉心湯治療RAU的復發率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖3。

圖3 甘草瀉心湯加減治療RAU復發率Meta分析

2.4.3 疼痛指數 共有3篇［7，10，14］文獻對疼痛指數進行分析，根據異質性分析可知數據間的異質性較小（P＝0.14，I2＝50%）。因此，疼痛指數選用固定效應模型以合并分析。結果顯示，SMD＝－1.25，95%CI［－1.58，－0.92），Z＝7.49，P＜0.000 01，說明甘草瀉心湯加減治療RAU的疼痛指數小于對照組，見圖4。

圖4 甘草瀉心湯加減治療RAU疼痛指數Meta分析

2.5 GRADE評價采用GRADEprofiler 3.6對結局指標的證據質量進行評價，包含研究局限性、不一致性、不精確性、間接性、發表偏倚等，以評價證據質量和推薦強度。結果見表2。

表2 證據質量評價表

2.6 發表偏倚分析11項研究均記錄臨床有效率，則根據臨床有效率制作相應漏斗圖。漏斗圖顯示出漏斗圖散點分布不對稱，提示存在一定的發表偏移，見圖5。

圖5 甘草瀉心湯加減治療RAU臨床有效率發表偏移漏斗圖

3 討論

RAU歸屬中醫學“狐惑病”“口瘡”“口糜”等范疇，病位在口腔。《金匱翼·口瘡》言：“口舌生瘡，其候有二。一者心胃有熱，氣沖上焦，熏發口舌……《圣濟》論口瘡，有實有虛……然二者之外，又有腎虛火動一癥。而腎虛之候，又有二端，一者腎臟陰虛，陽無所附，而游行于上者，宜六味之屬，壯水戀火……”中醫認為口瘡可分虛實，實證由心火、胃熱循經上蒸氣血，肉腐失養所致；虛證由相火妄動，臟腑損傷所致。故本病多虛實夾雜，寒熱互見，當用甘草瀉心湯扶正祛邪、平調寒熱。甘草瀉心湯出自《傷寒論》，由甘草、大棗、黃芩、人參、黃連、半夏、干姜等組成，為半夏瀉心湯加重甘草劑量而成。方中甘草、大棗補中益氣，扶正以治其虛，甘草具有甘緩止痛、清熱解毒之效；干姜、半夏溫中以散其寒；黃芩、黃連苦寒以清其熱。諸藥合用，共奏辛開苦降、甘溫補虛、寒熱平調之效。

目前，RAU的發病機制尚無最終定論，但可能與以下因素有關：①消化系統疾病及胃腸功能紊亂；②內分泌功能異常；③精神緊張，睡眠不佳；④遺傳因素；⑤微量元素及維生素缺乏；⑥免疫功能低下［15］?，F有實驗研究認為，甘草瀉心湯治療RAU的主要作用機制是改善淋巴細胞亞群失衡、降低血清中一氧化氮（nitric oxide，NO）及一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）濃度、調節機體免疫系統。祁軍等［16］研究發現，RAU患者的T淋巴細胞亞群的數量和功能均出現異常，表明RAU與T淋巴細胞失衡之間存在關聯。王金鳳等［17］研究發現，甘草瀉心湯中劑量組、甘草瀉心湯高劑量組均可升高CD4＋水平，降低CD8＋水平，提高大鼠疼痛閾值，研究推測可能與甘草瀉心湯可調節失衡的T淋巴細胞亞群有關。陳獻紅等［18］采用甘草瀉心湯治療，結果顯示，治療后CD4＋、CD8＋，CD4＋／CD8＋比值均回歸正常，說明經甘草瀉心湯治療后，失衡的淋巴細胞亞群趨向正常。胡渝芳等［19－20］研究表明，甘草瀉心湯既可改善大鼠RAU模型T淋巴細胞亞群失衡的情況。馬文斌等［21］研究發現，發作期RAU患者血清NO、NOS水平高于間歇期、愈合期和健康對照組患者，表明RAU與NO、NOS水平密切相關。胡渝芳等［22］采用甘草瀉心湯治療RAU，結果顯示，可降低RAU患者血清NO及NOS濃度，并使其與健康對照組的NO、NOS濃度接近，說明甘草瀉心湯對RAU治療效果顯著。張守峰等［23］研究發現，20 g·kg－1甘草瀉心湯可提高BALc／b小鼠的胸腺指數和吞噬細胞的吞噬率，10 g·kg－1、20 g·kg－1甘草瀉心湯可使小鼠的脾指數增高，表明甘草瀉心湯可能具有增強細胞免疫、體液免疫及非特異性免疫機能的作用。王金鳳等［24］研究發現，甘草瀉心湯與其配方顆粒，對RAU模型大鼠藥效相當，差異無統計學意義（P＞0.05）。

藥理學研究顯示，甘草具有類似腎上腺皮質激素樣作用［25］，是良好的黏膜修復劑，其重要活性成分甘草酸具有雙向免疫調節作用［26］；黃芩具有抑制慢性炎癥、減少過敏介質釋放、抗病毒、解熱作用；黃連具有抗病毒、抗感染、解熱、保護胃黏膜等作用［25］；干姜具有鎮靜、抗凝、抗感染和影響腎上腺皮質功能等作用［27］，也可保護瘡面。宋小莉等［28］基于胃分泌指標探討半夏瀉心湯君藥問題時發現，半夏對腸運動具有雙向調節作用。

GRADE評價系統顯示，上述1個指標的證據質量為低，2個指標的證據質量為極低，推薦強度為弱強度，提示本項研究具有一定局限性：①本項研究的原始數據均為中文文獻，推測存在發表偏倚；②本項研究最短療程為7 d，最長療程為1個月，差距較大，降低了分析結果的可信度；③有10項研究未明確采用分配隱藏，推測存在選擇性偏倚；④甘草瀉心湯在臨床用藥加減上存在差異，各對照組給予治療的常規西藥不盡相同，推測影響結果可信度；⑤有11項研究未明確采用干預盲法、測量盲法，推測具有實施和測量偏倚；⑥敏感性分析顯示，異質性主要來源于張勤敏等［10］的研究，數據回顧提示該項研究對照組的臨床有效率明顯偏低，可能對分析結果存在一定影響；⑦復發率和疼痛指數涵蓋的研究基數和樣本總量較少，結果可信度低。

基于文獻研究和臨床經驗，本文對甘草瀉心湯的臨床應用建議如下。①推薦炙甘草、生甘草各10 g。甘草炙用則補中益氣，生用則清熱解毒，合用可攻補兼施，共同針對虛實夾雜病證，且重用甘草可調理中焦氣機升降，交通心腎，以平調寒熱，提高療效。宋紹亮教授臨床采用生、炙甘草合用治療RAU，且劑量使用各15 g［29］，然長期大劑量使用甘草易引起體內水、鈉潴留，繼而造成水腫，故臨床需根據具體情況調整甘草用量。②推薦原方加用白蘞。本病潰瘍面常有深、大、紅、腫等特點，創面難愈，甚至表面覆蓋有假膜，故宋紹亮教授常選用具有斂瘡生肌功效的白蘞，具有清熱解毒、消癰散結、斂瘡生肌之功，能促進創面愈合，可提高療效［29］。