《2021年歐洲肝病學會專家立場聲明：慢性肝病、肝膽惡性腫瘤及肝移植受者COVID-19疫苗的接種》摘譯

耿家寶，于樂成

東部戰區總醫院 感染病科/肝病治療中心，南京 210002

2019年以來，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的冠狀病毒病-2019(coronavirus disease 2019，COVID-19；國內習慣稱為新型冠狀病毒肺炎)疫情肆虐全球。據世界衛生組織(WHO)評估，截至2021年1月，全球已有近1億人感染SARS-CoV-2。有慢性肝病(chronic liver diseases，CLD)的人群，尤其是肝硬化、肝膽惡性腫瘤、等待肝移植以及肝移植后處于免疫抑制狀態的患者，發生各種感染的風險較高，感染后病死率也較高。同理，肝硬化患者感染SARS-CoV-2后出現嚴重臨床過程的風險很高。因此，CLD患者盡早接種包括SARS-Cov-2疫苗在內的相關病原體疫苗是一種重要的保護措施。然而，由于CLD患者的免疫功能受損，接種疫苗后的免疫應答可能不夠充分。COVID-19疫情極大地刺激了相關疫苗的研發，數種疫苗已進入Ⅲ期臨床試驗；在健康人群中進行的初步研究顯示，接種這些疫苗在短期內是安全的、可誘導免疫應答的和有效的。然而，盡管美國和歐洲目前已批準部分COVID-19疫苗上市，但這些疫苗在肝硬化、肝膽腫瘤、肝移植術后等CLD患者中的有效性、免疫力持續時間及長期安全性尚屬未知。本文總結了CLD患者接種疫苗的安全性、免疫原性和有效性相關數據，并探討了這些認知對CLD患者接種COVID-19疫苗的影響。

1 疫苗在CLD(包括肝膽惡性腫瘤)患者中的有效性和安全性

CLD患者為感染性疾病的高危人群，個體感染風險的大小與CLD的病因、合并癥、合并用藥和疾病所處階段等因素相關。隨著CLD的進展和年齡的增大，機體對特定疫苗抗原誘發的免疫應答和免疫記憶也下降。有資料顯示，酒精性肝病及其他各種原因所致的CLD(包括肝硬化)患者對疫苗的免疫應答能力受損，例如對乙型肝炎疫苗無應答或低應答。接種疫苗時CLD所處的階段是影響疫苗應答最重要的因素之一，例如肝硬化患者一方面易于發生感染及相關并發癥，另一方面肝硬化相關的免疫功能障礙可導致對疫苗的免疫應答減弱。合并用藥和合并癥也可能是損傷或改變疫苗免疫應答的重要原因，例如使用免疫抑制劑的自身免疫性肝病患者，合并有糖尿病、脂肪肝、肥胖癥等代謝性疾病，或合并慢性腎病(血液透析)的患者等，接種乙型肝炎疫苗后抗體產生率及滴度均較低于健康人群。對這些特殊情況，目前已有新的優化的乙型肝炎疫苗接種方案，在乙型肝炎疫苗中增加前S1/前S2表位，或使用具有更強免疫刺激功效的佐劑，從而改善或繞過對傳統乙型肝炎疫苗的低反應性。

目前已有甲型肝炎、乙型肝炎、季節性流感及肺炎鏈球菌疫苗在CLD患者中的免疫效果及安全性數據(附錄1)，但肝膽惡性腫瘤患者對疫苗應答的數據尚不充分。肝膽惡性腫瘤患者常合并有肝硬化基礎，對疫苗的免疫應答可能相應減弱。其他系統惡性腫瘤患者對疫苗的應答可能與年齡、合并癥、腫瘤種類、化療方案等因素有關。流感疫苗在化療患者中的安全性較好，獲益大于風險。對于使用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)的患者，疫苗可能會增加免疫相關不良事件的發生風險，安全性值得進一步關注；但最近兩項臨床研究提示，接受ICI治療的患者接種季節性流感疫苗，免疫相關不良事件的發生率與對照組相似，安全性較好。此外，治療性惡性腫瘤的RNA疫苗已進入早期臨床試驗階段，在各種惡性腫瘤的使用過程中，迄今尚未發現安全性問題。

目前，尚無COVID-19疫苗在CLD(包括肝膽惡性腫瘤)患者中耐受性、免疫原性及安全性的相關數據。

2 疫苗在實體器官移植人群中的安全性和有效性

接受實體器官移植(solid organ transplant，SOT)的人群常有慢性病基礎，且需服用免疫抑制劑，機體免疫功能下降，影響機體對疫苗的免疫應答(附錄2)，發生感染的風險較高，感染后病情較重。接種疫苗是預防感染及其不良后果的重要措施，免疫抑制劑的劑量和質量顯然是影響免疫應答的重要因素。建議在器官移植前，最好在CLD早期完成疫苗接種。

減毒活疫苗在SOT人群的安全性尚不確定，因此在器官移植后一般應避免使用。雖然有薈萃分析顯示在兒童和成人SOT患者使用某些疫苗是相對安全和有效的，但無論如何，對于器官移植后的患者，在考慮應用減毒活疫苗前應充分權衡獲益和風險，并應特別注意避免在免疫抑制的高峰階段應用。在器官移植前檢測麻疹、腮腺炎、水痘等相關抗體的滴度，并給予適當的疫苗接種，可部分避免這一尷尬問題。

移植術后3～6個月內，由于機體受到很強的免疫抑制，預計對疫苗的免疫應答較弱，因此不建議在此時接種疫苗。由于患者在器官移植早期階段的免疫功能受損和免疫接種可能不完整，因此建議對器官移植受者和等待器官移植者的家庭成員及移植中心醫務人員接種流感、麻疹、腮腺炎、百日咳、水痘、乙型肝炎等疫苗，以降低患者發生相關傳染病的發生風險。同樣的預防措施也適用于COVID-19疫苗的接種。

隨時間延長，機體對疫苗的免疫記憶功能減弱，因此需根據血清學隨訪結果及時補種相關疫苗。據以往相關研究結果，標準劑量的疫苗接種不會導致移植排斥風險增加。目前尚無COVID-19疫苗在SOT人群中耐受性、免疫原性、安全性的Ⅲ期臨床試驗數據。

3 COVID-19疫苗

據WHO最新消息，全球已有超200種疫苗進入臨床前動物實驗和人類臨床試驗階段。分別采用了mRNA、病毒載體、重組DNA、滅活病毒、蛋白質亞基和減毒活病毒等多種技術平臺。COVID-19疫苗的研發速度是空前的，疫情發生1年內已有多種疫苗獲批上市。本文主要討論截至2021年2月獲得歐盟藥品管理局(EMA)和美國食品藥品管理局(FDA)批準的3種疫苗(附錄3)。

美國輝瑞制藥公司/德國生物新技術公司(Pfizer/BioNTech)的BNT162b2和美國莫德納公司(Moderna)的 mRNA-1273兩種疫苗均基于編碼SARS-CoV-2變異體刺突糖蛋白的mRNA設計，包裹進脂質納米顆粒。兩種mRNA疫苗均需接種2次，間隔21～28 d。2種疫苗的Ⅲ期臨床試驗共入組70 000余人，有效保護率達95%；其余未能產生充分免疫應答的人群，絕大多數在感染SARS-CoV-2后的臨床表現也較輕。雖然乏力、發熱等疫苗接種后常見副作用的發生率高于安慰劑對照組，且嚴重程度和發生率似乎也略高于季節性禽流感疫苗，但嚴重不良事件的發生率與安慰劑對照組相似。

第三種獲批的疫苗(AZD1222)又稱Oxford-AstraZeneca疫苗(牛津-阿斯利康疫苗)，是一種含有全長SARS-CoV-2刺突蛋白編碼基因的、密碼子優化的、復制缺陷性黑猩猩腺病毒載體疫苗。該疫苗Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的有效保護率大于70%，未見明顯不良反應。值得關注的是，英國一個試驗亞組在接受低劑量首劑疫苗后，再給予標準劑量強化接種，免疫應答率可達90%，而按照標準方案接種者的有效率僅為62%。

臨床試驗階段的眾多入組者中，僅少數為輕至中度肝病，且排除了免疫抑制人群。但在真實世界中，全球已有包括CLD患者在內的大量疫苗接種者，不久將會有COVID-19疫苗安全性和有效性的相關數據。

常見但尚無確切答案的問題之一是，從自然感染SARS-CoV-2恢復的患者是否需要接種疫苗。感染SARS-CoV-2后的保護性免疫應答(所謂“自然免疫”)水平隨基礎疾病和個體間的差異而不同。迄今尚無關于感染后“自然免疫”持久性的數據；而更為重要的是，盡管已有新的血清學檢測方法可供使用，但尚未建立感染與保護性免疫之間的關聯。這提示，對于SARS-CoV-2的特異性免疫和血清學保護性的界定，目前尚缺乏標準而可靠的數據。因此，即使是在感染后6個月或更久之后檢測到血清學陽性結果，也不能判定恢復期患者是否已獲得持久的保護性免疫應答。故而，目前不推薦在接種COVID-19疫苗前進行SARS-CoV-2抗體檢測，盡管這仍然是一種可選項；同時，也不建議對有明確SARS-CoV-2感染史的人群優先接種疫苗。未來研究中需要進一步回答的其他問題包括：接種疫苗后的保護期、接種加強疫苗的時機、疫苗對SARS-CoV-2變異毒株的預防作用，以及血清學診斷試劑如何區分既往感染后免疫、疫苗接種后免疫、急性感染等。

4 COVID-19疫苗在CLD(包括肝膽惡性腫瘤)患者中的應用建議

越來越多的經驗表明，預防炎癥和感染對改善CLD患者的預后非常必要。確實，這類CLD患者發生肝功能失代償、病死率增加、出現嚴重COVID-19肝外合并癥的風險均較高。據國外相關網站(SECURE-cirrhosis and COVID-Hep.net)信息，感染COVID-19的住院患者中，肝硬化患者的總病死率為38%，其中Child-Pugh C級患者的病死率高達70%，而無肝硬化患者的病死率僅為8%，但病死率在各年齡組之間的差異無統計學意義。

對肝膽惡性腫瘤患者尤需重點關注，因其一方面常合并CLD或肝硬化基礎，另一方面在COVID-19感染后可能會耽誤腫瘤治療。因此，應當根據患者的年齡、惡性腫瘤的階段和合并癥，對肝膽惡性腫瘤患者優先接種COVID-19疫苗。還需指出的是，盡管晚期肝病患者對疫苗產生免疫應答的能力有所減退，仍推薦對其接種流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗(附錄1)。肝病患者接種流感疫苗是安全的，可預防肝功能失代償的發生，減少需要住院的風險。

在新疫苗的研發過程中，相關副作用(如可能激活機體隱匿性自身免疫反應)常備受關注，爭論的焦點主要是亞基和滅活疫苗制備過程中不同佐劑(氫氧化鋁、Toll樣受體激動劑或脂質乳劑)的使用；但即使是在含ASO3、氫氧化鋁或磷酸鋁的佐劑疫苗，佐劑的使用和疫苗副作用之間是否存在因果關系并未明確。雖然COVID-19疫苗的長期安全性數據暫缺，但應當充分權衡疫苗接種的預計獲益和潛在風險，尤其是已知SARS-CoV-2感染在高危人群中的嚴重后果時。毫無疑問，隨著新疫苗的出現，監測肝病患者疫苗接種的安全性和免疫應答狀況至關重要。應當在國內國際盡快開展沒有監管障礙的前瞻性注冊研究。同時，考慮到新獲批疫苗的短期安全性較好，應當對合適的高危人群給予優先接種。

總之，對于CLD患者，目前并無具體證據顯示COVID-19疫苗的安全性和保護性免疫之間存在沖突。鑒于肝硬化和肝膽惡性腫瘤患者感染COVID-19后有導致嚴重后果的高風險，無論對于患者還是醫療機構，對這部分患者接種COVID-19疫苗的獲益很可能大于接種本身的風險。因此，筆者認為CLD患者應當接種COVID-19疫苗，且晚期肝病、肝功能失代償和肝膽惡性腫瘤患者應當優先接種。最后，鑒于CLD患者對COVID-19疫苗的免疫應答相對較弱，建議對其家庭成員和相關醫護人員也接種COVID-19疫苗，從而減少暴露風險。

5 COVID-19疫苗在肝移植患者中的應用建議

基于一般性原則和以往其他疫苗的應用經驗，建議盡可能在肝移植術前對患者完成COVID-19疫苗接種。由于當前疫苗的Ⅲ期臨床試驗排除了器官移植受者和服用免疫抑制劑的人群，因此未來進一步的臨床試驗應包括這類患者。目前對該部分具有特殊風險群體的推薦意見只能基于理論分析，要考慮到COVID-19疫苗在肝移植患者的免疫原性和保護效果可能較低，且與免疫抑制的強度相關。

根據目前數據，尚難判斷肝移植患者接種哪種疫苗比較合適。這些COVID-19疫苗對肝移植患者的潛在副反應、安全性和長期的免疫原性值得關注。黑猩猩腺病毒載體疫苗(ChAdOx1-nCoV-19或稱AZD1222)是一種復制缺陷性疫苗，可安全用于免疫功能低下的器官移植患者，而減毒活疫苗一般不建議用于此類患者。

另一值得關注的問題是，接種高免疫原性疫苗是否會導致免疫排斥反應。對8項前瞻性對照研究的薈萃分析提示，與不接種疫苗的對照組相比，接種標準劑量疫苗并不增加移植器官排斥風險；這一發現也得到注冊研究數據的支持。有報告指出，反而是全身或移植物感染可增加同種異體移植排斥反應的風險，這種風險有可能通過相關疫苗接種等方法加以預防。

在獲得更多確鑿的安全性數據之前，應當對免疫抑制人群接種COVID-19疫苗的獲益和風險進行個體化評估。當前認為對于肝移植術后患者，免疫抑制本身并非COVID-19不良進程的獨立危險因素，而是年齡和合并癥決定了個體這種風險的大小，這些因素在肝移植患者中很常見。移植術后早期，機體處于最強免疫抑制狀態，對疫苗的免疫應答可能減弱，因此應當考慮在移植術3～6個月后、免疫抑制減輕時再接種疫苗。考慮到患者對疫苗應答減弱，也有必要對家庭成員和醫護人員進行疫苗接種，以便將患者感染SARS-CoV-2的風險降至最低。迄今尚無充分數據證明COVID-19疫苗接種可誘導能充分清除病毒的保護性免疫，也不清楚疫苗接種者是否還能夠傳播SARS-CoV-2。Moderna疫苗試驗數據提示，疫苗接種后具有一定的保護作用，COVID-19無癥狀感染者排毒量減少，傳染性有降低趨勢。

6 結論

綜上所述，近一年來多種COVID-19疫苗的研發是一項卓越的成就。Ⅲ期臨床試驗結果表明，已獲批的疫苗在≥16歲健康人群中的免疫原性和短期安全性良好，其在CLD、肝膽惡性腫瘤和肝移植后免疫功能低下人群中的安全性和有效性也暫未見負面報道。考慮到CLD、肝膽惡性腫瘤及免疫抑制患者感染COVID-19后有發生嚴重后果的高風險，對這些患者和醫務人員接種疫苗的潛在獲益可能大于疫苗接種本身的風險，因此推薦對CLD、肝膽惡性腫瘤及等待肝移植的患者接種COVID-19疫苗，對有發生嚴重COVID-19危險因素的患者優先接種。器官移植術后疫苗接種的最佳時機未定，建議移植術后3～6個月接種。

最后需要強調兩點。其一，COVID-19疫苗一旦應用于上述患者，應注意監測不同疫苗和不同劑次接種后的體液和細胞免疫應答以及感染率。其二，上述患者及其密切接觸者，即使接種COVID-19疫苗，在日常生活中仍應保持佩戴口罩、正確洗手和適當社交距離，因為尚不肯定疫苗接種否能夠提供足夠的保護性免疫和阻斷來自無癥狀感染者的傳染風險。

7 暫時性主要建議總結

(1)建議CLD、肝膽惡性腫瘤及接受肝移植的受者接種COVID-19疫苗。

(2)建議下列患者優先接種COVID-19疫苗：①肝硬化或肝功能失代償的患者；②肝膽惡性腫瘤患者；③有發生嚴重COVID-19高危因素的CLD患者；④有發生嚴重COVID-19高危因素的肝移植接受者。

(3)建議肝硬化、肝膽惡性腫瘤、肝移植接受者的家庭成員，以及照顧患者的醫療保健人員優先接種COVID-19疫苗。

(4)應盡快建立前瞻性注冊系統，以便監測不同的COVID-19疫苗在CLD和器官移植接受者中的安全性、免疫原性和有效性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：耿家寶通讀全文整理初稿；于樂成通讀全文優化修改。

附錄1～3見二維碼