2021年WHO中樞神經系統腫瘤分類概述

申楠茜，張佳璇，甘桐嘉，李詩卉，謝彥，劉宇飛，朱虹全，高璐月，劉棟，張巨，江晶晶，方紀成，張歸玲，魯君，吳迪，周銥然，閻肅 譯 朱文珍 校

2021年第五版世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類(the fifth edition of the WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System,WHO CNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國際標準。WHO CNS5 是基于2016版和之后該領域的重大發展，以及中樞神經系統腫瘤分類分子信息和實踐方法聯盟(cIMPACT-NOW)的建議進行更新。WHO CNS5通過進一步推進分子診斷在中樞神經系統(central nervous system，CNS)腫瘤分類中的作用從而實現了實質性的變化，但仍然依賴于其他已建立的包括組織學和免疫組化在內的腫瘤特征診斷方法。 WHO CNS5腫瘤分類標準具體詳見表1，本綜述總結了主要的和具體的變化。

總體改變

1.中樞神經系統腫瘤分類

一直以來，中樞神經系統腫瘤的分類是基于組織學相關輔助檢測的結果(例如免疫組織化學，超微結構)。近年來，分子標記物在提供輔助診斷和明確診斷信息方面越來越重要。因此，WHO CNS5包含了許多對中樞神經系統腫瘤的準確分類有臨床病理學意義的分子的改變。表2列舉了對CNS腫瘤整合分類診斷變更有重要意義的關鍵基因和蛋白。WHO CNS5沒有推薦對單個診斷改變進行分子評估的具體方法，除非該方法是診斷一種不同的腫瘤類型或亞型所必須的(詳見下文)。

表1 2021年WHO中樞神經系統腫瘤分類(第五版)

Embryonal tumor with multilayered rosettes 伴多層菊形團的胚胎性腫瘤 CNS neuroblastoma,FOXR2-activated CNS神經母細胞瘤,FOXR2激活型 CNS tumor with BCOR internal tandem duplication 伴BCOR內部串聯重復的CNS腫瘤 CNS embryonal tumor CNS胚胎性腫瘤Pineal tumors松果體腫瘤 Pineocytoma 松果體細胞瘤 Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation 中分化松果體實體瘤 Pineoblastoma 松果體母細胞瘤 Papillary tumor of the pineal region 松果體區乳頭狀腫瘤 Desmoplastic myxoid tumor of the pineal region,SMARCB1-mutant 松果體區促纖維增生型粘液樣腫瘤,SMARCB1突變型Cranial and paraspinal nerve tumors顱神經和椎旁神經腫瘤 Schwannoma 神經鞘瘤 Neurofibroma 神經纖維瘤 Perineurioma 神經束膜瘤 Hybrid nerve sheath tumor 混合型神經鞘瘤 Malignant melanotic nerve sheath tumor 惡性黑色素性神經鞘瘤 Malignant peripheral nerve sheath tumor 惡性外周神經鞘瘤 Paraganglioma 副神經節瘤Meningiomas腦(脊)膜瘤 Meningioma 腦(脊)膜瘤Mesenchymal,non-meningothelial tumors間葉性非腦膜上皮來源的腫瘤 Soft tissue tumors 軟組織腫瘤 Fibroblastic and myofibroblastic tumors 纖維母細胞和肌纖維母細胞來源的腫瘤 Solitary fibrous tumor 孤立性纖維性腫瘤 Vascular tumors 血管來源的腫瘤 Hemangiomas and vascular malformations 血管瘤和血管畸形 Hemangioblastoma 血管母細胞瘤 Skeletal muscle tumors 橫紋肌來源的腫瘤 Rhabdomyosarcoma 橫紋肌肉瘤 Uncertain differentiation 尚未明確的分類 Intracranial mesenchymal tumor,FET-CREB fusion-positive 顱內間葉性腫瘤,FET-CREB融合陽性 CIC-rearranged sarcoma 伴CIC重排的肉瘤 Primary intracranial sarcoma,DICER1-mutant 顱內原發性肉瘤,DICER1突變型 Ewing sarcoma 尤文氏肉瘤 Chondro-osseous tumors 軟骨及骨腫瘤 Chondrogenic tumors 成軟骨性腫瘤 Mesenchymal chondrosarcoma 間葉性軟骨肉瘤 Chondrosarcoma 軟骨肉瘤 Notochordal tumors 脊索腫瘤 Chordoma (including poorly differentiated chordoma) 脊索瘤(包含差分化型脊索瘤)Melanocytic tumors黑色素細胞腫瘤 Diffuse meningeal melanocytic neoplasms 彌漫性腦膜黑色素細胞腫瘤 Meningeal melanocytosis and meningeal melanomatosis 腦膜黑色素細胞增多癥和腦膜黑素瘤病 Circumscribed meningeal melanocytic neoplasms 局限性腦膜黑色素細胞腫瘤 Meningeal melanocytoma and meningeal melanoma 腦膜黑色素細胞瘤和腦膜惡性黑色素瘤Hematolymphoid tumors淋巴和造血系統腫瘤 Lymphomas 淋巴瘤 CNS lymphomas CNS淋巴瘤 Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS CNS原發性彌漫性大B細胞淋巴瘤 Immunodeficiency-associated CNS lymphoma 免疫缺陷相關的CNS淋巴瘤 Lymphomatoid granulomatosis 淋巴瘤樣肉芽腫 Intravascular large B-cell lymphoma 血管內大B細胞淋巴瘤 Miscellaneous rare lymphomas in the CNS CNS各種罕見淋巴瘤 MALT lymphoma of the dura 硬腦膜MALT淋巴瘤 Other low-grade B-cell lymphomas of the CNS CNS其他低級別B細胞淋巴瘤 Anaplastic large cell lymphoma (ALK+/ALK-) 間變性大細胞淋巴瘤(ALK+/ALK-) T -cell and NK/T -cell lymphomas T細胞及NK/T細胞淋巴瘤 Histiocytic tumors 組織細胞腫瘤 Erdheim-Chester disease Erdheim-Chester病 Rosai-Dorfman disease Rosai-Dorfman病 Juvenile xanthogranuloma 幼年性黃色肉芽腫 Langerhans cell histiocytosis 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥 Histiocytic sarcoma 組織細胞肉瘤Germ cell tumors生殖細胞腫瘤 Mature teratoma 成熟型畸胎瘤 Immature teratoma 未成熟型畸胎瘤

Teratoma with somatic-type malignancy 畸胎瘤伴體細胞惡變 Germinoma 生殖細胞瘤 Embryonal carcinoma 胚胎性癌 Yolk sac tumor 卵黃囊瘤 Choriocarcinoma 絨毛膜癌 Mixed germ cell tumor 混合性生殖細胞腫瘤Tumors of the sellar region鞍區腫瘤 Adamantinomatous craniopharyngioma 造釉細胞型顱咽管瘤 Papillary craniopharyngioma 乳頭型顱咽管瘤 Pituicytoma, granular cell tumor of the sellar region, and spindle cell oncocytoma 垂體細胞瘤,鞍區顆粒細胞瘤和梭形細胞嗜酸細胞瘤 Pituitary adenoma/PitNET 垂體腺瘤/ PitNET Pituitary blastoma 垂體母細胞瘤Metastases to the CNSCNS的轉移性腫瘤 Metastases to the brain and spinal cord parenchyma 腦和脊髓實質的轉移性腫瘤 Metastases to the meninges 腦膜的轉移性腫瘤

隨著分子標記物在腦和脊髓腫瘤診斷中不斷進展，如何進行腫瘤分類成為新的挑戰。有些腫瘤可以按照分子特征來定義，有些腫瘤分子參數雖然支持它們的分類但并不是必須的，而其它一些腫瘤則很少或不需要使用分子方法來做診斷。因此，疾病病理分類是混亂的。對于一些腫瘤家族，WHO CNS5已經根據以下特點來完成腫瘤分類診斷：通過基因變化(比如，IDH和H3狀態)；通過松散的致癌相關性，比如MAPK通路改變；通過組織學和組織基因相似性甚至分子信號改變(比如，其它膠質瘤下面列舉的腫瘤，膠質神經元腫瘤和神經元腫瘤)；或許多是通過分子特征來定義新類型或亞型(比如，髓母細胞瘤)。這種混合分類法代表了當前該領域的狀態，但可能只是向未來更精確分類過渡階段。比如兒童彌漫性低級別膠質瘤，在該腫瘤中一些腫瘤類型包含幾種共同分子特征的亞型，而其它類型則能根據一種單一特征來準確定義，根據最終編輯的討論來達成共識。

為了使WHO CNS5與其它五版的藍皮書標準一致，將使用“type”替代“entity”，“subtype”替代“variant”。表1的分類中只列出類型，亞型列舉在亞型部分，并在組織學和/或診斷分子病理學的各個章節中描述。例如，由于上述改變以及類型中分級的使用(見下文)，腦膜瘤是一個單一的類型，在分類中只有一項，亞型和分級詳見下文。

2.中樞神經系統腫瘤命名

WHO CNS5遵循2019年cIMPACT-NOW烏得勒支會議建議，使得中樞神經系統腫瘤命名更加一致簡單。過去一些腫瘤的命名以解剖學位置修飾(如第三腦室脈絡膜膠質瘤)，而另外一些發生在特定部位(如髓母細胞瘤)的腫瘤卻沒有。某些腫瘤的命名包括基因分型(如膠質母細胞瘤，IDH野生型)，而另一些有特定基因分型的腫瘤(如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤[AT/RT])卻沒有。因此新版中樞神經系統腫瘤的命名盡可能簡化，僅使用具有重要臨床價值的位置、年齡或基因分型來命名(例如，腦室外神經細胞瘤與中樞神經細胞瘤)。特別是具有高度典型特征的腫瘤(例如，發生在第三腦室的脊索樣膠質瘤)，也包含在腫瘤的定義和描述中。此外，腫瘤命名反映的形態學特征并不是在所有該類型腫瘤中都會出現，例如粘液乳頭型室管膜瘤，一些粘液樣改變不明顯，另外一些可能乳頭狀結構不明顯。同樣，在多形性黃色星形細胞瘤中，黃色瘤的改變可能僅限于一小部分細胞。盡管如此，這樣的腫瘤名稱也代表著特定的特征。這些腫瘤命名術語同時可能反映一定的歷史關聯的通用用法；例如，盡管在發育研究中尚未發現髓母細胞，但髓母細胞瘤一詞在腫瘤命名術語中已根深蒂固，改變名稱可能會對依賴先前數據的臨床護理和科學研究以及流行病學研究造成重大影響。隨著腫瘤類型分級的改變(見下文)，諸如“間變性”之類的修飾詞未被常規包括在內；因此，類似“間變性星形細胞瘤”和“間變性少突膠質細胞瘤”的腫瘤名稱并不出現在這一分類中。

3.中樞神經系統腫瘤分類中基因和蛋白命名規則

WHO CN5參照HUGO基因命名委員會(HUGO Gene Nomenclature Committee，HGNC)的基因符號和基因名稱系統(https://www. genenames.org/)、人類基因組變異學會(Human Genome Variation Society，HGVS)對序列變異的建議(http://varnomen.hgvs.org/)及《國際人類細胞遺傳學命名體系2020染色體改變報告指南》。基因符號以斜體顯示，但蛋白質和基因家族(如IDH基因家族)不以斜體顯示。

表2 不同中樞神經系統腫瘤中關鍵的基因、分子及信號通路改變

序列改變的編碼方式：編碼DNA序列，用前綴“c.”報告相對于轉錄本參考序列的序列改變，后跟核苷酸編號和核苷酸變化。編碼蛋白質序列用前綴“p.”后跟參考氨基酸、氨基酸編號和突變產生的變異氨基酸。例如，最常見的BRAF突變就是BRAF:c.1799T>A p.Val600Glu(若選擇選單字母氨基酸代碼則為BRAF:c.1799T>A p.V600E)。值得注意的是，該示例建立在先前已定義了特定的BRAF轉錄參考序列版本的基礎上，例如NM_004333.5。

對于某些基因，例如H3組蛋白中的基因，可能會與氨基酸編號混淆。由于組蛋白氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質序列的背景下描述的，導致與來自相應基因轉錄本的預測序列相比，在編號上存在單個氨基酸的差異。因此，因為省略了第一個氨基酸，到目前為止對許多癌癥中組蛋白序列改變的描述與HGVS的編號不同。然而，下一代測序報告遵循HGVS指南。這兩個命名方法的共存可能會導致病理學家、腫瘤學家和研究人員的混淆，為了解決這個問題，WHO CNS5在蛋白質水平變異描述后的括號中使用了傳統的蛋白質編號系統，例如H3-3A:c.103G>A p.Gly35Arg (G34R)，或 H3-3A:c.83A>T p.Lys28Met (K27M)。在上述例子中，需要預先定義參考轉錄序列的版本。

4.CNS腫瘤分級

表3 CNS WHO腫瘤分級，包括新的分級方法、更新的分級或新發現的具有可接受分級的腫瘤

表4 分層報告結構

表5 分層報告舉例

表6 分層報告舉例

幾十年來，CNS腫瘤的分級一直不同于其他非中樞神經系統腫瘤。由于過去的CNS腫瘤分級在神經腫瘤學實踐中已經根深蒂固，在保留過去CNS腫瘤分級關鍵要素的基礎上，WHO CNS5已將CNS腫瘤的分級向非CNS腫瘤分級靠攏。WHO CNS5對CNS腫瘤分級有兩個具體的改變：使用阿拉伯數字(而不是羅馬數字)和腫瘤按類型 (而不是跨不同腫瘤類型)分級。盡管如此，由于CNS腫瘤分級仍然與其他腫瘤分級系統不同，WHO CNS5贊成在腫瘤分級時使用術語“CNS WHO分級” (表3～6)。

阿拉伯數字和羅馬數字——傳統上，CNS WHO腫瘤分級是用羅馬數字表示。然而，WHO CNS5強調了更統一的腫瘤分類和分級方法，并支持使用阿拉伯數字進行分級。此外，在腫瘤分級系統中使用羅馬數字的隱患在于，“Ⅱ”和“Ⅲ”或“Ⅲ”和“Ⅳ”可能會被相互誤認，印刷錯誤可能會導致嚴重的臨床后果。而當每種腫瘤類型都有不同的名稱時，這是不太可能發生的，例如，除了“Ⅲ級”之外，還存在“間變性”(見表3)。

腫瘤類型內分級——傳統上每個CNS腫瘤實體都有分級，并且該分級適用于不同的腫瘤實體。例如，在WHO以前的分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細胞瘤，它被自動匹配為WHO Ⅲ級。而間變性(惡性)腦膜瘤也被歸為WHO Ⅲ級，這些不同類別的WHO Ⅲ級腫瘤預計有大致相似的生存時間。但間變性星形細胞瘤的臨床演變通常與間變性(惡性)腦膜瘤有很大不同。因此，該方法將腫瘤分級與理想化的臨床生物學行為相關聯，例如，WHO Ⅰ級腫瘤可以通過手術切除治愈；而WHO Ⅳ級腫瘤是高度惡性的，若缺乏有效治療則會在相對較短時間內死亡。

這種實體特異性和基于臨床腫瘤分級方法不同于其它非CNS腫瘤的分級方法，其他器官系統中的大多數腫瘤都在腫瘤類型內分級，例如，乳腺癌或前列腺癌是根據其特定的分級系統進行分級的。在2016年CNS WHO分類中，對孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤的分級采用了這種方式，使用單一名稱，但可選擇3個級別。在WHO CNS5中，在腫瘤類型內進行分級的轉變已擴展到許多類別的腫瘤(表3和5)。這種轉變的原因如下：①在使用與腫瘤類型相關的分級方面提供更大的靈活性；②強調腫瘤類型內的生物學相似性而不是相似的臨床行為；③符合非CNS腫瘤類型的WHO分級方式。

臨床病理分級——盡管幾十年來CNS腫瘤級別一直與臨床生物學行為相關聯(見上文)，WHO CNS5大體上保留了以前版本中腫瘤級別的范圍。因此，IDH突變型星形細胞瘤來自CNS WHO 2～4級，腦膜瘤來自CNS WHO 1～3級。也就是說，至少到目前為止，沒有CNS WHO 1級的IDH突變型星形細胞瘤，也沒有CNS WHO 4級的腦膜瘤。此外，鑒于腫瘤是據其預期的自然病程進行分級的，某些惡性腫瘤(如髓母細胞瘤、生殖細胞瘤)即使經過有效治療后預后良好，在WHO CNS5中也被指定為CNS WHO 4級，特別是在具有特定分子分型如WNT活化髓母細胞瘤。

現今，幾乎所有的患者都接受了影響整體存活率的化療，因此估計自然病程幾乎是不可能的。在現代治療的背景下，可以極大地影響患者的生存，對每種腫瘤類型進行分級的必要性是值得商榷的。事實上，在WHO CNS5的編輯討論中，有專家認為，如果分級可能會混淆臨床護理，則不應進行分級(表6)。例如，WNT活化的髓母細胞瘤是一種胚胎性腫瘤，如果不治療會有侵襲性，但其對目前的治療方法反應較好，因此幾乎所有患者都能長期存活。將這種腫瘤分類為CNS WHO 4級，相當于許多不能治療具有較差結局的兒童腦腫瘤，在臨床上討論治療方案時，可能會有對預后做出錯誤估計的風險。相反，根據其良好的結果將該腫瘤指定為CNS WHO 1級，并因此等同于僅基于手術具有相似預后的腫瘤，這無疑給出了腫瘤是生物學良性的誤判。

結合分子和組織學分級——傳統CNS腫瘤分級主要基于組織學特征，但某些分子標志物現在可以提供強有力的預后信息。為此，分子標志物現已被添加為分級的生物標志物，并用于進一步評估多種腫瘤類型的預后。WHO CNS5中的例子包括IDH突變型星形細胞瘤中的CDKN2A/B純合性缺失，以及IDH野生型彌漫性星形細胞瘤中TERT啟動子突變、EGFR擴增和+7/-10拷貝數變化(即使在組織學級別較低的情況下，允許分類為膠質母細胞瘤，即IDH野生型CNS WHO 4級)。換言之，分子標志物有時可以增加組織學在分級中的價值。需要注意的是，CNS WHO級別因此不再局限于以前建議的組織學級別。

5.NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷

后綴NOS和NEC的使用能夠區分標準的、特征明確的WHO診斷和其它診斷：①缺乏必要的診斷信息(如分子)或②無法進行診斷(如WHO診斷)或檢測結果為陰性。添加NOS后綴表示給出特定WHO診斷所需的診斷信息(組織學或分子)不足，表明分子檢測尚未進行或檢測失敗。另一方面，NEC后綴表示已經成功進行了必要的診斷檢測，但結果并不允許進行WHO診斷；例如，臨床、組織學、免疫組化和/或遺傳特征不匹配。NEC診斷是病理學家所稱指的“描述性診斷”，病理學家使用非WHO診斷來對腫瘤進行分類。在這方面，NEC的診斷提醒腫瘤學家，即盡管符合病理診斷，但腫瘤不符合標準的WHO診斷。與WHO的診斷一樣，使用分層綜合報告(見下文和表4～6)有助于NEC和NOS的診斷。

6.新的診斷技術

許多新技術影響著腫瘤的分類。這些方法包括光學顯微鏡、組織化學染色、電子顯微鏡、免疫組化、分子遺傳學，以及最近的各種組學分析方法。每一次新方法的出現都對腫瘤的分類進行了補充和輔助，而不是徹底取代其他方法。在過去的幾十年里，基于核酸的方法(例如，DNA和RNA測序、DNA熒光原位雜交、RNA表達譜分析)已經清楚地顯示了它們對腫瘤診斷和分類的貢獻能力，并且已在第四次修訂(2016版)和WHO CNS5中得到印證。隨著2016年分類的修訂，此類技術在全球范圍內的實用性不斷增加。因此，WHO CNS5納入了更多用于中樞神經系統腫瘤分類的分子方法。

在過去的十年里，甲基化譜-使用氬射線確定基因組中的DNA甲基化模式-已經成為中樞神經系統腫瘤分類的一種強有力的方法，在過去幾年的各種出版物中有詳細介紹。大多數中樞神經系統腫瘤類型可以通過其甲基化譜有效地識別，但要注意的是，甲基化譜的最佳檢測方法和調節問題仍有待解決，且該技術目前尚未廣泛應用。拷貝數改變也可以從甲基化數據中獲得，例如，1p/19q共缺失、+7/-10特征譜、擴增、純合性缺失以及基因融合等事件。目前，當與包括組織學在內的其他標準技術一起使用時，甲基化譜是腦和脊髓腫瘤分類的有效輔助方法。事實上，絕大多數腫瘤類型和亞型也可以通過其他技術可靠地識別，例如，結合形態特征和特定遺傳學改變。另一方面，甲基化譜可能是表征某些具有異常形態特征的腫瘤的最有效的方法，也可能是目前識別某些罕見腫瘤類型和亞型的唯一方法。當少量的活組織樣本限制了標準技術的使用時，該方法也是有用的。甲基化譜也可以用作遺傳事件的替代標記，例如，在沒有檢測IDH突變狀態的情況下，甲基化特征可以作為IDH-野生型膠質母細胞瘤的替代標記，但是當靶向治療和臨床試驗需要在患者治療前證明特定突變時，甲基化譜不能作為替代。對于甲基化譜分析的結果，必須注意校準分數閾值；閾值可以設置為0.84或0.90，病理學家應當在分數低于0.84時謹慎做出建議診斷，如果分數低于0.50則應放棄。與其他診斷檢查一樣，病理學家在解釋結果時必須考慮組織學特征(如腫瘤細胞數量和純度)；例如，甲基化譜可能難以對低級別彌漫性膠質瘤進行分類。因此，對于WHO CNS5，假設幾乎所有(但不是所有)腫瘤類型都有著對應的甲基化特征；然而，關于甲基化譜的信息包括在基本和理想診斷標準及定義部分，該方法可以為診斷提供更關鍵的指導。

表7 《2021年WHO CNS5》中新認定的腫瘤類型

表8 2021年WHO CNS5中修訂命名或修訂位置的腫瘤類型

7.綜合和分層診斷

由于分子信息在CNS腫瘤分類中越來越重要，診斷報告需綜合不同類型數據。WHO CNS5體現了綜合診斷的運用。即使是不包含分子術語的診斷也可能需要一個分子特征來進行診斷(如AT/RT)。因此為了全面展示現有的診斷信息，強烈建議使用分層診斷報告，這一點得到了國際神經病理學會-哈勒姆共識指南和癌癥報告國際合作組織的認可。報告特點是在頂部有一個整合診斷，然后是分層顯示組織學、分子和其他關鍵類型信息(表4)。部分腫瘤類型列出的診斷命名是通用的(例如，兒童彌漫性高級別膠質瘤，H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級別膠質瘤，MAPK通路改變型)；對于這些類型，從相關組織學和分子生物學指標中提取相關診斷信息，對于達到特定的整合診斷是必要的。此方法在每個腫瘤分組中都有描述，并與2016年CNS WHO對髓母細胞瘤的分類以及cIMPACT-NOW Update 4對小兒低級別彌漫性膠質瘤的建議相似：組織學命名與基因學定義聯合整合診斷(表4～6)。盡管每個列表可能包含許多項，但某些組合比其他組合更常見。以彌漫性低級別膠質瘤，伴MAPK通路改變為例，由分層描述形成的整合診斷數量是可控的，而其中常見的整合診斷作為該類腫瘤的一種亞型。

圖1 青少年多形性低級別神經上皮腫瘤是一種青少年神經膠質腫瘤，常伴有癲癇病史，彌漫性生長模式、常出現少突膠質細胞瘤樣成分、鈣化、CD34免疫反應和MAPK通路激活的遺傳異常。a) 常見的少突膠質細胞瘤樣表現(HE，×200)； b) 腫瘤內的組織學外觀差異很大(HE，×400)； c) CD34免疫染色在腫瘤中常表現強而且彌散(×100)； d) 多見于瘤周皮質(×200)。 圖2 彌漫性半球膠質瘤，H3 G34突變型，是一種惡性、浸潤性膠質瘤，通常位于大腦半球，H3F3A基因中有一個錯義突變，導致組蛋白H3的G34R/V取代。a) 高級別間變性特征，有時具有胚胎外觀(HE，×200)； b) H3 G34R/V免疫組織化學陽性細胞核染色(×100)。

在WHO CNS5中，主要以表格方式陳列腫瘤類型的基本和可用的診斷標準，旨在評估診斷標準以及整合診斷。包括基本診斷(必須具備的特征)，但可能有不同的組合，即不是所有診斷標準都需要。對于這些診斷類型，應該密切注意基本診斷標準表中“和”與“或”的使用。另一方面，診斷標準中還有“充分非必要”的特征，是明確支持診斷，但本身不是必需的特征。

8.腫瘤新類型和修訂命名

具體變化見下文。WHO CNS5接納了多種新類型(表7)，以及顯示更明顯的微觀特征(圖1～8)。此外，更改一些腫瘤實體的命名方法，既闡述分子表型改變，又遵循了cIMPACT-NOW Update 6的命名指南(表8)。其他命名方法修訂為與其他藍皮書一致。

部分新類型腫瘤需要進一步研究才能被認可，因為它們在臨床病理學上似乎不同。這3種新腫瘤實體在表格中用斜體表示；具有少突膠質細胞瘤樣特征和簇狀核(DGONC)的膠質神經元腫瘤；篩狀神經上皮腫瘤；顱內間充質瘤，FETCREB融合陽性。已發表的文獻仍然質疑腫瘤新類型的性質，例如神經上皮腫瘤，PATZ1 融合陽性，文獻中只描述了少數病例。雖然未發表的數據表明這些病變具有明顯的分子改變，但它們的組織病理學外觀和臨床發展存在明顯的異質性，因此需要更多已發表的數據來評估這些病例是否是不同的腫瘤類型。

具體改變

1.膠質瘤，膠質神經元腫瘤，神經元腫瘤

WHO CNS5采取了一種新的方法來區分膠質瘤、膠質神經元腫瘤、神經元腫瘤，并將它們分成了以下六類：①成人彌漫性膠質瘤(成人原發性腦腫瘤中最常見的神經源性腫瘤，例如：膠質母細胞瘤，IDH野生型)；②兒童彌漫性低級別膠質瘤(預后較好)；③兒童彌漫性高級別膠質瘤(常具有侵襲性)；④局限性星形細胞膠質瘤(與第1、2、3組的“彌漫性”不同，“局限性”指的是腫瘤更堅實的生長模式；⑤膠質神經元性和神經元性腫瘤(一組不同的腫瘤，以神經元分化為特征)；⑥室管膜瘤(現在根據位置，組織和分子特征進行分類)。脈絡叢腫瘤具有明顯的上皮特征，不同于膠質瘤、膠質神經元腫瘤和神經元腫瘤。

圖3 粘液樣膠質神經元腫瘤是一種典型間隔區腫瘤并累及側腦室。其特點是少突膠質細胞樣瘤細胞增生，嵌入突出的粘液間質中，通常包括混雜的漂浮神經元、神經細胞集落和/或血管周圍神經束，以及PDGFRA基因的二核苷酸突變。a) 常見的間隔位置(磁共振成像，T1增強)； b) 具有小圓細胞和粘液樣間質組織學特征(HE，×200)。 圖4 多結節及空泡狀神經元腫瘤是一種良性腫瘤，散在和融合的結節中包含單形神經元元素，腫瘤細胞和神經纖維中都有空泡狀改變。a) 多結節征(HE，×40)； b) 腫瘤細胞和神經細胞的空泡狀變化(HE，×200)。

膠質瘤、膠質神經元腫瘤和神經元腫瘤的分類增加了14種新的類型(表7)。對于其中的一些類型，特別是兒童彌漫性高級別膠質瘤H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級別膠質瘤MAPK通路改變，需要綜合組織學外觀和分子特征才能做出診斷。也有一些現有的命名發生了變化，比如彌漫性中線膠質瘤現在被命名為“H3K27變異型”，而不是“H3K27M突變型”。 星形母細胞瘤被分為“MN1變異型”，盡管還需要進一步的工作來建立明確的組織病理學和分子標志物，MN1改變的星形細胞瘤可以與具有相似基因改變的形態相似的神經上皮腫瘤區分開來。對于其他腫瘤類型，包括遺傳和解剖位點修飾物的命名變化遵循cIMPACT-Now Update 6和cIMPACT-Now Update 7的建議。幾乎所有這些新發現的類型都可以根據標準的組織學、免疫組織化學和分子分型進行診斷。

彌漫性膠質瘤分為成人型和兒童型

重要的是，WHO CNS5認識到主要發生在成人(稱為“成人型”)和主要發生在兒童(稱為“兒童型”)的彌漫性膠質瘤之間的臨床和分子差異。請注意最后一句中“主要”一詞的使用，因為兒童型腫瘤有時可能發生在成人身上，尤其是年輕人，而成人型腫瘤可能更少發生在兒童身上。然而，成人型和兒童型彌漫性膠質瘤在明確預后和生物學上不同的腫瘤分類方面更進一步。這樣區分旨在改善兒童和成人中樞神經系統腫瘤患者的護理。

簡化常見成人型彌漫性膠質瘤的分類

在2016年更新的第四版CNS分類中，成人常見的彌漫性膠質瘤分為15類，并且加以分級(例如，間變性少突膠質細胞瘤與少突膠質細胞瘤類型不同)，有些附加NOS(例如，彌漫性星形細胞瘤，NOS)。而WHO CNS5只包括3種類型：星形細胞瘤，IDH突變型；少突膠質細胞瘤，IDH突變伴1p/19q聯合缺失；膠質母細胞瘤，IDH野生型。

此次分類重點是：①更加普遍地使用NOS和NEC術語；②認識分子診斷意義，更客觀的定義腫瘤類型(例如，少突星形細胞瘤或IDH野生型彌漫性星形細胞瘤)；③使用分級進行分類，而不是要求每個分級有不同的名稱(見上文)。此外，在第五版世衛組織藍皮書中，亞型(如膠質肉瘤和巨細胞膠質母細胞瘤)未列入分類，但這些經典亞型在各自章節中進行討論。

常見成人型彌漫性星形膠質細胞瘤命名和分級

在2016年WHO分類中，IDH突變型彌漫性星形細胞瘤根據組織學參數分為3種不同的腫瘤類型(彌漫性星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤)。現在，所有IDH突變型彌漫性星形細胞腫瘤被認為是單一類型(星形細胞瘤，IDH突變型)，然后被分為CNS WHO 2級、3級或4級。此外，分級不再完全是組織學的，因為CDKN2A/B純合缺失的存在導致CNS WHO分級為4級，即使沒有微血管增生或壞死。

圖5 具有BCOR內部串聯重復的中樞神經系統腫瘤：生長方式穩定、腫瘤細胞呈均勻橢圓形或紡錘形、毛細血管網致密、局灶性玫瑰花結樣形成，BCOR基因外顯子15的內部串聯重復(ITD)。a) 高級別腫瘤血管周圍有玫瑰花環(HE，×200)； b) BCOR免疫組化呈強而彌漫性核染色(×100)。 圖6 松果體區促纖維增生型粘液樣瘤，SMARCB1突變型是一種罕見的松果體區腫瘤，其特征是：a) 促纖維組織增生和粘液樣改變(HE，×200)； b) INI1染色缺失(×200)。

對于成人的IDH-野生型彌漫性星形膠質細胞(NB：彌漫性和星形膠質細胞)腫瘤，許多文獻已表明存在3個基因參數中的1個或多個(TERT啟動子突變，EGFR基因擴增，7號染色體增加和10號染色體完全丟失[+7/-10])組合似乎足以確定WHO最高等級。因此，成人IDH野生型彌漫性和星形膠質細胞瘤如果有微血管增生或壞死、TERT啟動子突變、EGFR基因擴增、+7/-10染色體拷貝數改變，應診斷為膠質母細胞瘤，IDH野生型。然而，發生在年輕人群的IDH野生型彌漫性星形細胞瘤，應考慮為不同類型的兒童彌漫性膠質瘤(見下文)。

兒童彌漫性低級別及高級別膠質瘤

從概念和實踐上新增兩種新類型用以區分兒童類型膠質瘤與其他彌漫性膠質瘤是非常必要：分別是兒童彌漫性低級別膠質瘤和兒童彌漫性高級別膠質瘤。低級別組包括4種，其特征是腦內彌漫性生長，但存在重疊的組織學特征，特異性較差；總之，分子研究有助于病變定性。在CNS5中這4種類型分別為彌漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；血管中心型膠質瘤；青少年多形性低級別神經上皮腫瘤(通常縮寫為PLNTY，圖1)；以及彌漫性低級別膠質瘤，伴MAPK信號通路改變。最后一種診斷包括星形細胞或少突膠質細胞形態的腫瘤。與大多數其他膠質瘤類型一樣，這些腫瘤的精確分類需要分子特征，并以分級診斷形式綜合組織病理學和分子信息。并且明確的分子特征為這類腫瘤的靶向治療奠定基礎。

高級別組也包括4種類型：彌漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變；彌漫性半球膠質瘤，H3 G34突變型(圖2)；彌漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型；嬰兒型半球膠質瘤。彌漫性中線膠質瘤，H3 K27改變曾被列入2016年的分類，但如上所述，它的名稱已被更改，以反映這樣一個事實，即除了先前發現的H3K27突變外，其他變化(例如，EZHIP蛋白過度表達)也可以定義這一實體，其余3個為新識別的類型。彌漫性兒童型高級別膠質瘤，H3野生型和IDH野生型都是H3和IDH基因家族的野生型，和許多其他中樞神經系統腫瘤類型一樣，需要分子特征以及整合組織病理學和分子數據來診斷。

神經元和膠質神經元腫瘤

在WHO CNS5中，所有含有神經元成分的腫瘤仍歸為一類。新增三種類型，盡管第一種是臨時的(即：很可能在未來的分類中成為一種完全被認識的類型，但目前正在等待進一步的特征描述)：DGONC(臨時性)；粘液樣膠質神經元腫瘤(圖3)；以及曾在2016年關于神經節細胞瘤中被討論的多結節及空泡狀神經元腫瘤(圖4)。

室管膜瘤

現在應該根據組織學和分子特征以及解剖部位組合分類，它們分為幕上、后顱窩(PF)和脊髓間的分子群(表1)。WHO CNS5現列出幕上室管膜瘤的兩種分子分型：一種是ZFTA(C11orf95的新名稱，它比RELA更能代表腫瘤類型)融合，另一種是YAP1融合。和用MYCN擴增狀態定義脊髓腫瘤一樣，PF室管膜瘤同時也有兩種分子定義類型：PFA組和PFB組。還列出了由解剖位置而不是分子改變定義的室管膜瘤，當分子分析發現特定部位的室管膜瘤與用于定義室管膜瘤的分子改變不同時，或者當分子分析失敗或不可用時，可以用解剖位置來定義室管膜瘤。如上所述，前一種情況使用NEC后綴，而后者使用NOS后綴。粘液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是腫瘤類型；目前雖然可以通過甲基組研究來鑒定這些腫瘤，但分子分類并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價值。與WHO以前的分類不同，粘液性乳頭狀室管膜瘤現在被認為是CNS WHO 2級而不是1級，因為現在認為它的復發可能性與傳統的脊髓室管膜瘤相似。乳頭狀室管膜瘤、透明細胞瘤和伸長細胞瘤亞型不再被列為室管膜瘤的亞型，被室管膜瘤的組織學描述取代。

圖7 新發現間葉性非腦膜上皮腫瘤，組織來源不明。a) 顱內間葉性腫瘤，FET-CREB融合陽性(HE，×200)；這些腫瘤形態多樣并融合FET RNA-結合蛋白家族基因和CREB轉錄因子家族成員；b、c)伴CIC重排的肉瘤，伴有低分化細胞(HE，×200)和ETV4表達上調(×200)； d) 原發性顱內肉瘤，DICER1突變型，胞漿內有特征性嗜酸性小滴(HE，×200)。 圖8 垂體母細胞瘤是由原始胚泡細胞，神經內分泌細胞和Rathke上皮組成的惡性胚胎性鞍區腫瘤，通常發生于幼兒，與DICER1基因的種系或體細胞亞型連鎖。a) 神經內分泌細胞排列成小葉狀、花環狀和腺體狀，散布著小的未分化胚芽細胞(HE，×100)； b) 部分細胞有ACTH免疫反應(×200)。

長期以來，關于室管膜瘤分級的可重復性和臨床病理效用一直存在爭議。盡管在幕上室管膜瘤成人患者的治療分層中使用WHO分級仍然是既定的做法，但是該患者群體中分子改變的全部臨床相關性正在評估中。WHO CNS5只允許在3個解剖部位中的一個作出室管膜瘤的組織學診斷；不再列出“間變性室管膜瘤”。盡管如此，對于WHO CNS5中的其他腫瘤，病理學家仍然可以根據室管膜瘤的組織學特征，選擇將CNS WHO分級為2級或3級。在綜合診斷中，可以在特定級別中顯示CNS WHO分級。

2.脈絡叢腫瘤

分類基本保持不變，盡管這個腫瘤家族已經與原發性神經上皮腫瘤分開，原發性神經上皮腫瘤的特征是膠質和/或神經元分化較多，上皮分化較少。

3.髓母細胞瘤

WHO CNS5改變了髓母細胞瘤的分類，以反映其臨床和生物學異質性。最初，Consensus建立了4個主要分子群：WNT激活、SHH激活、第3組和第4組。2016年的分類包括WNT和SHH髓母細胞瘤，SHH腫瘤根據TP53狀態進行劃分(其中TP53突變型和TP53野生型腫瘤具有明顯不同的臨床病理特征)。非WNT/非SHH髓母細胞瘤包括第3組和第4組腫瘤。這些群體在WHO CNS5(表1)中有代表；然而，通過大規模甲基化和轉錄組圖譜，在4個主要分子群體以下的更小的水平上出現了新的亞群。SHH有4個亞組，非WNT/非SHH髓母細胞瘤有8個亞組。像髓母細胞瘤的四個主要分子群一樣，這些亞群中的一些與臨床病理和遺傳學特征有關，具有診斷、預后或預測價值。一個例子是SHH-1和SHH-2兩個亞型(4個亞型中的2個)，這兩個亞型均以兒童髓母細胞瘤為主。這些亞組顯示出明顯不同的結果，最近的臨床試驗數據表明，特定的化療方案可以幫助那些預后較差的腫瘤患者，表明這些差異可能是預測性的，而不僅僅是預后。

2016年WHO分類中列出的髓母細胞瘤的組織病理學分類包括4種形態學類型：經典型、結締組織增生性/結節性、髓母細胞瘤伴廣泛結節(MBEN)和大細胞/間變型。這些現在已經合并成一個部分，描述它們為一種包含性腫瘤類型的形態學模式，組織學定義的髓母細胞瘤。形態學上的差異有其特定的臨床聯系，分子定義的髓母細胞瘤與形態學模式有明顯的聯系。幾乎所有的WNT腫瘤都具有典型的形態學，大多數大細胞/間變性腫瘤要么屬于SHH-3亞組，要么屬于Grp3/4亞組2。

考慮到髓母細胞瘤的異質性和根據組織病理學和分子特征相結合對髓母細胞瘤進行分類的需要，這些腫瘤應該以分層和綜合的形式報告。對于這些病變，在適當的情況下也存在NOS和NEC選項。

4.其他胚胎性腫瘤

除髓母細胞瘤外包括非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)；多層菊形團胚胎性腫瘤(ETMR)；CNS神經母細胞瘤，FOXR 2激活型；和伴BCOR內部串聯重復(ITD，圖5)的中樞神經系統腫瘤。在舊版分類中已包括了AT/RT 與ETMR，新增伴FOXR2激活的CNS神經母細胞瘤和伴BCOR ITD的中樞神經系統腫瘤。此外CNS5新識別了3種分子亞型的AT/RT和一種伴DICER1改變的ETMR(區別于更常見的C19MC類型)。伴BCOR ITD的中樞神經系統腫瘤在WHO CNS5中被歸為胚胎性腫瘤，但并未明確這些腫瘤是否為神經外胚層來源。BCOR外顯子15內部串聯重復在一些形態相似的肉瘤中有報道，但目前對于這些腫瘤是神經上皮還是間質性腫瘤暫未達成共識；這些腫瘤的病理分型可能會根據今后的發現而改變。篩狀神經上皮腫瘤(CRINET)是一個新引入該分類的暫定類型。廣義的CNS胚胎性腫瘤也被包括在胚胎性腫瘤內，從而定義某些特定類型的診斷，如NEC或NOS。考慮到有時病變中存在組織學與分子的復雜性，一份完整的分級診斷報告有助于透明和有效地交流相關腫瘤特征。

5.松果體腫瘤

松果體腫瘤包括松果體細胞瘤、中度分化的松果體實體瘤和松果體母細胞瘤，以及松果體區乳頭狀瘤(PTPR)。WHO CNS5新增松果體區促纖維增生型粘液樣腫瘤，SMARCB1突變型(圖6)，這是一種缺乏惡性組織病理學征象的罕見SMARCB1突變型。關于松果體腫瘤的生物學行為，PPTID、PTPR和SMARCB1突變型促纖維增生型粘液樣腫瘤的組織學分級標準仍有許多問題有待確定。

重要的是，分子研究在松果體腫瘤的診斷中發揮了作用。例如，KBTBD4框內插入是診斷PPTID的理想標準。使用甲基化分析，松果體母細胞瘤可分為4種分子亞型：松果體母細胞瘤，miRNA加工改變1型，見于兒童且以DICER1、DROSHA或DGCR8突變為特征；松果體母細胞瘤，miRNA加工改變2型，多見于大齡兒童且預后相對較好，也以DICER1、DROSHA或DGCR8突變為特征；松果體母細胞瘤，MYC/ FOXR2激活型，見于嬰兒，有MYC激活和FOXR2過表達；松果體母細胞瘤，RB1突變型，見于嬰兒且與視網膜母細胞瘤相類似。

6.腦膜瘤

腦膜瘤在WHO CNS5中被認為是單一類型，其15個亞型反映了廣泛的形態學譜。現在強調定義不典型或間變性(即2級和3級)腦膜瘤的標準應適用于任何潛在亞型。在以前的分類中，脊索樣型腦膜瘤和透明細胞型腦膜瘤的復發率高于普通CNS WHO 1級腦膜瘤，因此被歸為CNS WHO 2級；更大規模的前瞻性研究將有助于驗證這些建議的CNS WHO 2級分類，并提供額外的預后生物標志物。過去橫紋肌樣型腦膜瘤和乳頭型腦膜瘤符合CNS WHO 3級，不考慮其他任何惡性腫瘤指征。然而乳頭狀和橫紋肌樣特征常伴有其它侵襲性特征，因此最近的許多研究建議這些腫瘤的分級不應僅以橫紋肌樣細胞學或乳頭狀結構為基礎。一些分子生物標志物也與腦膜瘤的分類和分級相關，包括SMARCE1(透明細胞亞型)、BAP1(橫紋肌樣和乳頭狀亞型)、KLF4/TRAF7(分泌型亞型)突變、TERT啟動子突變和/或CDKN2A/B純合子缺失(CNS WHO 3級)、H3K27me3核表達缺失(其預后可能更差)和甲基化分析(預后分型)。

7.間葉性非腦膜上皮性來源的腫瘤

WHO CNS5盡量使間葉性非腦膜上皮來源的腫瘤的術語與WHO骨和軟組織腫瘤藍皮書中術語保持一致。WHO CNS5目前只包括僅發生在中樞神經系統的腫瘤，或與對應軟組織腫瘤相似但經常發生在中樞神經系統的腫瘤；一些常見的軟組織腫瘤(如平滑肌瘤)可極罕見的發生于中樞神經系統，但由于其診斷指標與對應軟組織腫瘤相同，因此不再歸入此類。新增類型有顱內間質性腫瘤，FET-CREB融合陽性(暫定)；伴CIC重排的肉瘤；顱內原發性肉瘤，DICER1-突變型(圖7)。在2016年CNS分類中使用的混合術語 “孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤”現在去除“血管外皮細胞瘤”，修訂為“孤立性纖維性腫瘤”，與軟組織病理診斷術語保持一致，但新修訂的三級CNS分級方案在不同部位有區別。

8.神經腫瘤

神經腫瘤的分類發生了一些變化。因為副神經節瘤涉及交感和副交感神經系統的特化神經內分泌細胞，現在被歸在神經腫瘤中。由于免疫組化和DNA甲基化的差異以及缺乏家族關聯性，馬尾/終絲區副神經節瘤現被認為是一種不同于其它部位常見副神經節瘤的腫瘤類型。此外，現在認為先前分類的“黑色素型神經鞘瘤”是一種有獨特遺傳基礎、高度特異且常伴有侵襲性的腫瘤類型，不同于包括神經鞘瘤在內的其它所有神經鞘腫瘤；根據軟組織分類，現將其更名為惡性黑色素性神經鞘瘤。神經纖維瘤中也增加了一個新的亞型：具有未知生物潛能的非典型神經纖維瘤(ANNUBP)，這種NF1相關腫瘤具有令人擔憂的惡性轉化特征，但仍不足以將其明確診斷為惡性外周神經鞘瘤(MPNST)。

9.淋巴瘤及組織細胞性腫瘤

WHO CNS5只納入了CNS中出現相對較多或具有特殊組織學特征或分子特征的的淋巴瘤或組織細胞性腫瘤實體。該類疾病的完整譜系另有相應的造血及淋巴系統腫瘤分類來記錄。

10.鞍區腫瘤

在過去的版本里，造釉細胞型顱咽管瘤及乳頭型顱咽管瘤被認為是顱咽管瘤的亞型(或變種)，但鑒于它們迥異的流行病學、影像學、組織病理學、遺傳學特征及甲基化狀態，現在它們被分成了截然不同的腫瘤類型。另一方面，垂體細胞瘤、顆粒細胞瘤、梭形細胞嗜酸細胞瘤被劃在了同一章節，雖然它們可能只是同一種腫瘤的不同形態，但是流行病學及臨床轉歸的不同讓它們仍然被分開歸類。

對于垂體腺瘤，WHO CNS5沿用了第四版的分類，按照細胞譜系對其進行劃分。此外WHO CNS5納入了WHO內分泌組提出的“垂體神經內分泌腫瘤(PitNET)”這一新術語，此概念將在第五版WHO內分泌腫瘤分類中被進一步討論。最后，垂體母細胞瘤(圖8)，這種罕見的嬰兒期胚胎性腫瘤也被納入WHO CNS5。

11.轉移瘤

這一章節將轉移瘤分為更傾向于侵犯腦或脊髓組織的腫瘤及更傾向于侵犯腦膜或脊膜的腫瘤。鑒于一些全身性腫瘤治療方案的進展，關注點被更多的集中在了具有診療意義的免疫組化及分子標志物上。

12.遺傳腫瘤綜合征

雖然遺傳腫瘤綜合征并不是WHO CNS5官方分類的一部分，但是第五版CNS藍皮書包括了以神經系統腫瘤為特征的腫瘤綜合征。此節內容經拓展，進一步包括了藍皮書中未納入的8種疾病。

結 論

所有的分類都并非完美無缺，它們只是反映了某一階段、某一領域中部分專家們的見解。所以，同以往的版本一樣，WHO CNS5是我們對中樞神經系統腫瘤不斷理解的產物，是這一仍在進行的過程的階段性成果。WHO CNS5盡可能的謹慎并漸進地將新的知識引入分類系統，包括納入新識別的腫瘤實體、淘汰概念過時的腫瘤類型以及調整分類結構。希望新版本的改動可以為從事病理及神經系統腫瘤方面的工作者提供具有實際意義的指導，并造福中樞神經系統腫瘤患者。

原文載于Neuro Oncol,2021 Jun 29:noab106.DOI: 10.1093/neuonc/noab106.