類風濕關節炎相關間質性肺疾病的危險因素分析

王超，雷潔，邱曉暉，章輝慶

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性的自身免疫性疾病，以關節受累最為常見，但關節外也可受累，如皮膚、肺、心臟、神經系統等[1-2]。而類風濕關節炎相關性間質性肺疾病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)因為其肺部改變累及范圍較廣，并會增加呼吸系統感染的幾率，與此同時，RA-ILD缺乏有效的治療手段，已受到越來越多的臨床醫生的關注[1]。

HRCT是目前診斷RA-ILD最常用方法[3]，能在疾病早期發現肺組織更細微的結構異常，現已取代病理活檢[4]。有報道指出，RA患者中抗瓜氨酸肽抗體(anti citrullinated peptide antibody，ACPA)陽性者發生ILD的風險較高[5]，這說明一些實驗室指標與ILD存在相關性，本研究將分析RA-ILD患者的肺部CT表現與實驗室指標之間的相關性。

材料與方法

1.一般資料

搜集本院2017年3月-2020年2月臨床確診的RA患者178例，其中男28例，女150例，年齡34～79歲，平均年齡(56.06±12.12)歲。患者在就診期間均行胸部CT平掃檢查，并在前后2天內行類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、抗環瓜氨酸肽抗體(anti cyclic citrullinated peptide antibody，ACCPA)等實驗室檢查。

2.儀器與方法

采用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT行胸部CT掃描。患者取仰臥位，于深吸氣末屏氣狀態下掃描，掃描范圍從肺尖至肺底部。管電壓120 kVp，管電流285 mAs，層厚5 mm，層間距5 mm，重建層厚1 mm。并搜集患者患病時長(自首發癥狀之日起計算)、有無主動吸煙史、RF、ESR、ACCPA等相關信息。

3.CT圖像分析

由三名高年資醫師在PACS系統上共同閱片，對每位患者的胸部CT圖像進行評估，最終結果遵循少數服從多數原則。評估內容：①有無磨玻璃影、網格影、蜂窩、支氣管擴張、小葉間隔增厚、肺氣腫、實變、胸膜增厚、胸膜下線、胸膜下結節、馬賽克灌注、空氣潴留、縱隔/腋下淋巴結腫大(短徑>8 mm為淋巴結腫大[6])等，并根據其CT表現作出是否為間質性肺炎(interstitial pneumonia，IP)的診斷，并將其分為IP陽性組和IP陰性組[7]；②對肺內磨玻璃影、網格影及蜂窩累及范圍所占全肺容積進行量化評分，評分標準：0分，0%；1分，1%～5%；2分，6%～25%；3分，26%～50%；4分，51%～75%；5分，>75%[8]。

4.統計學分析

結 果

本組178例RA患者中，131例肺內存在間質性改變(圖1)，其中磨玻璃影11例，網格影72例，蜂窩24例，支氣管擴張19例，小葉間隔增厚(圖2)25例，肺氣腫8例，實變4例，胸膜增厚16例，胸膜下線(圖3)18例，胸膜下結節26例(其中4例出現壞死空洞)，馬賽克灌注11例，空氣潴留13例，縱隔/腋窩淋巴結腫大50例，47例胸部CT表現為陰性。在131例肺內陽性病例組中RF、ESR值[(129.76±62.54)U/mL、(60.22±35.42)mm/h]明顯高于47例陰性組[(103.22±58.46)U/mL、(39.83±28.41)mm/h]，差異有統計學意義(t=2.392，P=0.018；t=3.662，P<0.001)，而兩組間ACCPA值差異無統計學意義(Z=-1.354，P=0.176)。在所有間質性病變中，蜂窩、小葉間隔增厚陽性組RF值明顯高于陰性組，差異有統計學意義(t=2.040，P=0.043；t=2.567，P=0.011)；小葉間隔增厚、縱隔/腋窩淋巴結腫大陽性組ESR明顯高于陰性組，差異有統計學意義(t=2.874，P=0.005；t=3.528，P=0.001)；網格影、蜂窩陽性組ACCPA值明顯高于陰性組，差異有統計學意義(Z=-2.576，P=0.010；Z=-2.239，P=0.025)，而胸膜下線陽性組ACCPA值明顯低于陰性組，差異有統計學意義(Z=-2.642，P=0.008)，余間質性改變與陰性組間RF、ESR、ACCPA差異無統計學意義(P均>0.05)，見表1。另外，本組4例胸膜下結節伴空洞形成的病例RF、ESR及ACCPA值均明顯升高(圖4)。

表1 肺部CT征象(陽性/陰性)與RF、ESR、ACCPA之間的關系

表2 兩組間臨床病史及實驗室檢查對比情況

178例RA患者中，IP陽性組82例，其中肯定性尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)22例(圖5)，可能為UIP 50例，非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)9例(圖6)，UIP合并NSIP 1例，IP陰性組96例。陽性組吸煙人數比例、ACCPA值明顯高于陰性組，差異有統計學意義(χ2=3.934，P=0.047；Z=-2.871，P=0.004)，而兩組間患者性別、病程時長、RF和ESR差異無統計學意義(P均>0.05)，見表2。

圖1 雙側腋下多發腫大淋巴結(箭)，左、右側淋巴結最大者大小分別約22 mm×12 mm、20 mm×11 mm，邊界清晰，密度均勻，淋巴門結構存在。 圖2 雙肺上葉小葉間隔增厚(箭)，局部圍成多邊形結構。圖3 右肺下葉胸膜下線(箭)。 圖4 左肺下葉胸膜下類風濕結節(箭)，其內伴壞死、空洞形成。RF 282.03 U/mL，ESR 106 mm/h，ACCPA≥200 U/mL。 圖5 雙肺多發網格狀、蜂窩狀高密度影，以雙肺胸膜下為著，CT診斷為肯定性UIP。 圖6 雙肺彌漫性磨玻璃樣高密度影，局部呈蜂窩狀改變，沿胸膜下及支氣管周圍分布，鄰近細支氣管牽引性擴張，CT診斷為NSIP。

82例IP陽性組患者中，肺內累及范圍評分為1～5分者分別為52、16、8、3、1例，累及范圍評分與RF、ESR值呈正相關(rs=0.383，P=0.001；rs=0.238，P=0.047)，而累及范圍評分與病程時長、ACCPA沒有顯著相關性(rs=0.041，P=0.719；rs=0.054，P=0.642)。

討 論

RA常見的間質性肺損害包括間質性肺炎、間質纖維化、肺血管炎、類風濕結節、肺動脈高壓等[9]，其RA相關肺損害在不同報道中差異較大，一些報告中出現率為7%～20%，部分報道則高達60%～80%[10-11]，本研究中，肺部損害出現率高達73.6%(131/178)，與后者結論相一致。這可能與不同研究者對RA-ILD的定義存在偏差有關(如較輕微的胸膜下網格影是否為肺部受累)，另外，部分患者并無臨床癥狀，但存在影像學或肺功能異常，從而導致在病例搜集過程中出現偏差。

RA-ILD除了UIP、NSIP包含的網格影、蜂窩、牽引性支氣管擴張及磨玻璃影等征象以外，常合并其它間質性改變，如類風濕結節、小葉間隔增厚、胸膜下線、胸膜增厚等[12]。網格影其解剖學改變為小葉內間隔增厚，胸膜下線表現為胸膜下并平行于胸膜的弧形高密度影[13]。網格影與胸膜下線為肺泡萎陷和纖維化所致，而小葉間隔、胸膜增厚則為淋巴細胞或淋巴濾泡浸潤所致[14]。本研究中網格影最為常見，出現率為40.4%(72/178)，胸膜下線、小葉間隔增厚及胸膜增厚的出現率分別為10.1%(18/178)、14.0%(25/178)、9.0%(16/178)，均明顯低于網格影。RA可累及氣道，表現為支氣管擴張，可伴有慢性炎癥和閉塞性細支氣管炎，進而繼發空氣潴留、馬賽克灌注。但本研究中空氣潴留、馬賽克灌注出現率較低(分別為7.3%、6.2%)，可能與吸氣相采集圖像有關(呼氣末最明顯)。類風濕結節是RA-ILD的特征性表現，其多位于胸膜下，大小數毫米至數厘米不等，可單發或多發，部分中央可出現壞死空洞[2,15]，但較小的類風濕結節(直徑數mm)與肺內慢性感染所致的小結節常不易鑒別，對診斷造成困難。但當胸膜下結節中央出現空洞，結合RA相關病史則能較明確診斷。

既往研究表明，男性、吸煙的RA患者更容易出現RA-ILD[16]，RA患者會同時出現RF、ESR、ACCPA等升高[17]。本研究中，RA-ILD的出現與性別及是否吸煙不相關，但在出現UIP/NSIP的患者中，吸煙患者的比例明顯高于無UIP/NSIP的患者，這說明，吸煙可能是出現IP的危險因素，但并不是其它的間質性改變(如支氣管擴張、小葉間隔增厚等)的危險因素。

本研究中，UIP/NSIP陽性組ACCPA值明顯高于陰性組，但胸膜下線陽性組ACCPA值則明顯低于陰性組，這說明，當ACCPA升高時，肺內出現UIP/NSIP的風險增加，與Zhu等[5]的結論相一致，相反，當胸膜下線的形成則可能提示RA趨于穩定，不易進展為IP。縱隔/腋下淋巴結腫大在RA患者中較為常見，CT表現為多發軟組織密度腫塊，邊界清晰，形態規則，其內密度均勻，正常淋巴門結構存在。本研究中，縱隔/腋下淋巴結腫大者ESR明顯升高，另外，小葉間隔增厚陽性組RF、ESR值明顯高于陰性組，這說明，小葉間隔增厚及淋巴結腫大提示RA可能處于活動期。類風濕結節的出現常提示RA處于活動期，活動期過后結節可消退[2]。本研究中，4例胸膜下結節合并壞死空洞，其RF、ESR及ACCPA值均明顯升高，這說明類風濕結節合并壞死空洞時，提示RA處于活動期，與上述觀點相一致。最后，UIP/NSIP肺內累及范圍與RF、ESR呈正相關，而與病程時長、ACCPA等無相關性，提示RF、ESR的升高可能是肺部受累嚴重程度的危險因素。

綜上所述，吸煙、高ACCPA是出現IP的危險因素，RF、ESR升高是肺部受累嚴重程度的危險因素；當小葉間隔增厚、縱隔/腋下淋巴結腫大時，則提示RA可能處于活動期，而胸膜下線出現則提示RA可能處于相對平穩期。總之，胸部CT對RA-ILD的病情判斷有重要價值。