幕上Ⅱ～Ⅳ級膠質瘤多模態MRI的分級診斷與病理學結果的相關性研究

張格，陳旺生，陳峰，趙應滿

腦膠質瘤是常見的顱內惡性腫瘤，發病率較低，約為3/10萬～8/10萬，但具有較高的死亡率，5年存活率僅為10%[1-2]。臨床上通常將腦膠質瘤分為高、低級別，其中低級別膠質瘤分化較好，為良、惡性交界腫瘤，而高級別膠質瘤分化較差，治療預后也相對較差[3-4]。手術切除為該病首要治療方式，但不同級別采取的手術方案各不相同，也決定患者術后放化療選擇及預后進展，故術前對膠質瘤的準確分級診斷至關重要。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)憑借其無創、多種成像序列、圖像對比度高、任意方位斷層成像等優勢，在中樞神經系統疾病中應用廣泛，也是膠質瘤最主要的影像學檢查方式[5]。不過MRI成像序列眾多，根據成像原理可分為結構、擴散、灌注三種模態，常規結構成像如T1加權成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)以及動態增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)，擴散成像如擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，灌注成像如三維動脈自旋標記灌注成像(3D-arterial spin labeling，3D-ASL)。不同的成像序列診斷效能不一，尤其是常規序列在影像學表現上存在高度重合，對膠質瘤高低級別的準確分級診斷敏感性差[6-7]，難以滿足臨床需求。MRI的多模態指的是采用多種成像序列，綜合分析其定性與定量參數，達到MRI診斷的最大效能。本研究運用多模態MRI對膠質瘤進行分級診斷，分析其與手術病理的一致性。

材料與方法

1.研究對象

回顧性搜集本院2017年1月-2019年12月收治的膠質瘤患者的病例資料。納入標準：①年齡≥18歲；②符合膠質瘤的診斷標準[8]；③幕上膠質瘤，腫瘤位于大腦半球；④均進行手術治療且取得術后病理結果；⑤患者術前行MRI檢查，資料齊全。排除標準：①接受保守治療；②手術病例或膠質瘤穿刺活檢證實為WHOⅠ級膠質瘤；③MRI成像質量不佳、無法研究分析；④腫瘤位置為幕下膠質瘤、腦干膠質瘤、脊髓膠質瘤；⑤合并其他神經系統疾病，如腦梗死、腦出血等。最終納入126例膠質瘤患者，根據WHO中樞神經系統腫瘤分類標準[9]，分為Ⅱ級56例、Ⅲ級42例、Ⅳ級28例，其中低級別膠質瘤(Ⅱ級)56例，高級別膠質瘤(Ⅲ級和Ⅳ級)70例。

2.儀器設備

采用Siemens Magnetom Verio 3.0T磁共振成像儀，32通道頭顱專用線圈。MRI圖像處理軟件Sante MRI Viewer。對比劑采用釓噴酸葡胺注射液(國藥準字H10950272，廣州康臣藥業有限公司)。掃描序列包括：T1WI、T2WI、DWI、DTI、DCE-MRI以及3D-ASL。T1WI掃描參數：TR 500 ms，TE 18 ms，層距5 mm，視野(FOV)240 mm×240 mm，采集矩陣320×320，激勵次數(NEX)2次。T2WI掃描參數：TR 700 ms，TE 20 ms，層距5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣320×320，NEX 2次。DWI掃描參數：TR 6200 ms，TE 12 ms，層距5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣512×512，NEX 2次。DTI掃描參數：TR 6200 ms，TE 12 ms，層距5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣512×512，NEX 2次，張量是對稱的(Dxy=Dyx ，Dxz=Dzx ，Dyz=Dzy)，施加6個非共線方向擴散敏感梯度，就是X、Y、Z、XY、XZ、YZ方向。DCE-MRI掃描參數：TR 500 ms，TE 18 ms，層距5 mm，FOV 240 mm×240 mm，采集矩陣320×320，NEX 2次；經靜脈注射對比劑釓噴酸葡胺，劑量為0.1 mmol/kg，注射流率為3 mL/s。3D-ASL掃描參數：TR 1525 ms，TE 26 ms，標記后延遲時間青年人為1525 ms，老年人為3025 ms，層距4 mm，FOV 240 mm×240 mm，采集矩陣320×320，NEX 2次。觀察顱腦病變部位及信號變化等。

3.圖像處理與分析

掃描完成后，圖像資料自動導入Sante MRI Viewer，對原始數據進行后處理。興趣區(region of interest，ROI)結合偽彩圖及常規增強后T1WI圖像確定，由兩位有經驗的神經影像醫師在不知道病理結果的情況下對所有圖像進行測量，ROI置于病灶實性部分及瘤周水腫區，盡量包含所有實性強化部分并避開壞死組織及血管，每個部位測3次取平均值。不同模態圖像ROI的選取一致。計算DWI的表觀擴散系數(apparent dispersion coefficient，ADC)、DTI的部分各向異性分數(fractional anisotropy，FA)，DCE-MRI的容量轉移常數(Ktrans)、血管外細胞外間隙容積比(volume ratio of extracellular space，Ve)，3D-ASL成像的最大腫瘤血流量值/相對腫瘤血流量值(rTBF)。最大腫瘤血流量值/相對腫瘤血流量值(rTBF)=最大腫瘤血流量值(TBFmax)/對側正常白質的腦血流量值(CBF)，rTBF=TBFmax/CBF。由2名具有5年以上經驗的影像學主治醫師獨立閱片，上述測量值均測量3次取平均值。

4.統計學方法

結 果

1.患者基線資料

本研究納入126例膠質瘤患者，男63例，女63例；年齡23～76歲，平均(49.00±6.20)歲。腫瘤最大直徑2.35～7.89 cm，平均最大直徑(5.16±1.30) cm；腫瘤體積14.25～66.37 cm3，平均(40.52±11.83) cm3；累及灰質107例，跨越中線向對側生長27例；低級別膠質瘤56例，病理類型：少突星形細胞瘤32例，彌漫星形細胞瘤19例，少突膠質細胞瘤5例；高級別膠質瘤70例，病理類型：間變性星形細胞瘤39例，間變性少突膠質細胞瘤3例，膠質母細胞瘤28例。低級別與高級別膠質瘤患者的性別分布、腫瘤大小、是否累及灰質比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。高級別膠質瘤患者的年齡大于低級別膠質瘤患者，跨越中線向對側生長的比例高于低級別患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 低級別與高級別膠質瘤患者的基線資料比較

圖1 男，40歲，少突星形細胞瘤(低級別WHO Ⅱ級)。a) T1WI示病灶呈低信號(箭)； b) T2WI示病灶呈高信號(箭)； c) DWI示病灶呈低信號(箭)，少量水腫區域為等信號； d) DCE-MRI示混雜弱強化(箭)，表現為低灌注； e) 3D-ASL示均勻強化低灌注(箭)。 圖2 男，62歲，膠質母細胞瘤(高級別WHO Ⅳ級)。a) T1WI示病灶呈低信號(箭)； b) T2WI示病灶呈高信號(箭)； c) DWI示病灶呈等或稍高信號(箭)，少量水腫區域為等信號； d) DCE-MRI示混雜明顯強化(箭)，表現為高灌注； e) 3D-ASL示病灶不均勻環形高灌注(箭)。

2.多模態MRI成像表現

低級別、高級別膠質瘤患者T1WI均呈低信號，T2WI均呈高信號(圖1、2)。

低級別膠質瘤病灶的ADC與FA圖均呈低信號(圖1c)；低級別膠質瘤病變周圍水腫無或輕，13例低級別膠質瘤存在明顯瘤周水腫，瘤周水腫區域呈低信號或等信號；10例低級別膠質瘤存在壞死囊變，壞死囊變區域為低信號；低級別膠質瘤瘤周水腫與壞死囊變區域與腫瘤病灶的分界不清晰。高級別膠質瘤病灶的ADC與FA圖均呈等信號或高信號(圖2c)，高級別膠質瘤病變周圍水腫重，55例高級別膠質瘤存在明顯瘤周水腫，瘤周水腫區域呈低信號或等信號；28例高級別膠質瘤存在壞死囊變，壞死囊變區域為低信號；高級別膠質瘤瘤周水腫與壞死囊變區域與腫瘤病灶的分界較為清晰。

在DCE-MRI成像中，低級別膠質瘤增強后表現為無或弱強化40例，弱強化區域表現為低灌注(圖1d)；明顯強化16例，明顯強化區域表現為高灌注。高級別膠質瘤增強后表現為明顯強化70例，明顯強化區域表現為高灌注(圖2d)。10例低級別膠質瘤、28例高級別膠質瘤的壞死囊變區域表現為低灌注或灌注缺失。

表2 多模態MRI各檢測值的ROC曲線分析

表3 MRI不同成像方式對低級別與高級別膠質瘤鑒別診斷的符合率與Kappa值

在3D-ASL成像中，低級別膠質瘤表現為不強化或均勻強化(圖1e)；高級別膠質瘤表現為不均勻環形高灌注，壞死囊變區域表現為低灌注或灌注缺失(圖2e)。

3.不同病理分級患者各成像定量檢測值比較

高級別膠質瘤患者ADC值(1.46±0.36)低于低級別患者(1.68±0.42)，差異有統計學意義(t=3.165，P=0.002)。高級別膠質瘤患者DTI成像FA值(0.38±0.10)低于低級別患者(0.44±0.12)，差異有統計學意義(t=3.061，P=0.003)；高級別膠質瘤患者DCE-MRI成像Ktrans值(0.28±0.07)、Ve值(0.81±0.20)均高于低級別患者(0.19±0.05、0.50±0.15)，差異有統計學意義(t=8.106，P<0.001；t=9.630，P<0.001)。高級別膠質瘤患者3D-ASL成像r TBF值(2.98±0.57)高于低級別患者(1.83±0.45)，差異有統計學意義(t=12.331，P<0.001)。

4.多模態MRI各檢測值與病理分級的相關性分析

DWI的ADC值、DTI的FA值與病理分級呈負相關(r=-0.522，r=-0.483，P<0.001)。DCE-MRI的Ktrans值、Ve值與病理分級呈正相關(r=0.639，r=0.642，P<0.001)。3D-ASL成像rTBF值與病理分級呈正相關(r=0.457，P<0.001)。

5.低級別與高級別膠質瘤鑒別診斷的多模態MRI各檢測值的ROC曲線分析

DWI、DCE-MRI和3D-ASL的各種參數鑒別低級別與高級別膠質瘤的效能，其中Ktrans的診斷效能最高，ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.841，敏感度為80.40%，特異度為80.00%(表2，圖3)。

6.低級別與高級別膠質瘤鑒別診斷的多模態MRI與病理學的一致性分析

各種MRI序列鑒別診斷低級別與高級別膠質瘤與病理學的一致性由高到低依次為：DCE-MRI(Kappa=0.887)、DTI(Kappa=0.824)、DWI(Kappa=0.808)、3D-ASL(Kappa=0.726)、常規MRI序列(Kappa=0.599)。聯合診斷鑒別診斷低級別與高級別膠質瘤的敏感度為98.21%，特異度為97.14%，符合率為97.62%，與手術病理高度一致(Kappa=0.952)，見表3。

討 論

膠質瘤惡性程度決定了手術方案選擇以及患者預后，對于膠質瘤分級診斷，組織病理學檢查具有明顯的局限性。膠質瘤顱內穿刺活檢為有創操作，一方面送檢標本會受到取材偏倚影響，取材病變可能出現壞死囊變或鈣化等情況，導致活檢病理低估了腫瘤惡性程度，影響對病情的判斷；另一方面，對于膠質瘤手術后需要接受放化療患者，預后隨訪采用穿刺活檢也會誘發腦出血、癲癇等并發癥，增加醫源性損害[10-11]。MRI作為一種安全無創的影像學檢查，可以準確展現膠質瘤的位置、大小、邊界等形態學結構特征，對軟組織的分辨率更高，相比顱腦CT檢查更具優勢[12]。目前臨床常見的掃描序列包括T1WI、T2WI、DWI、DCE-MRI以及3D-ASL等，臨床普遍發現，單一序列檢查均具有一定局限性，在常規序列基礎上結合對比增強、擴散成像和灌注掃描，可彌補常規MRI的不足。

1.DWI與DTI的定量參數診斷

本研究分析多模態MRI掃描的定量參數對膠質瘤的診斷價值，結果顯示，高級別膠質瘤DWI的ADC值、DTI的FA值均低于低級別，ADC值、FA值與病理分級呈負相關。馮貴堂等[13]研究與本文觀點相似，認為各定量參數不僅與病理分級相關，還與腫瘤細胞的增殖活性相關。分析原因：DWI的原理是不同組織間水分子擴散情況存在差異，在DWI成像中，高級別膠質瘤對腦白質細胞亞結構的影響較大，水分子擴散受限，故而高級別膠質瘤呈等或高信號、低級別膠質瘤呈低信號，高級別膠質瘤DWI與DTI參數ADC值、FA值均較低[14-15]。

圖3 多模態MRI各檢測值的ROC曲線。

2.DCE-MRI的定量參數診斷

DCE-MRI成像是相對有創的檢查方式，需要靜脈注射對比劑，通過觀察毛細血管T1馳豫率的改變，反映微血管密度，從而展示腦組織的灌注信息。本研究發現DCE-MRI的Ktrans值、Ve值均高于低級別，韓秋月等[16]研究與文本觀點相似，也認為高級別膠質瘤的定量參數Ktrans值、Ve值高于低級別，并且Ktrans值的診斷效能較高。分析原因：在正常情況下，對比劑無法通過血腦屏障，Ktrans值(容量轉移常數)理論上為零，而在膠質瘤病理狀態下，血腦屏障被破壞，毛細血管通透性增加，Ktrans值升高，Ve值(血管外細胞外間隙容積比)也相應升高。有Meta分析研究表明[17-18]，高級別膠質瘤惡性程度高，病灶組織中血管內皮生長因子水平較高，腫瘤侵襲生長迅速，進行DCE-MRI成像注射對比劑后，對比劑在血管內與血管外細胞間隙之間交換，體現為Ktrans值、Ve值的升高。本研究發現，低級別膠質瘤增強后主要表現為無或弱強化、低灌注，而高級別膠質瘤增強后表現為明顯強化、高灌注，這與Liang等[19]、劉宵雪等[20]研究報道相符。

3.3D-ASL成像的定量參數診斷

3D-ASL成像是一種新型灌注成像技術，無需注射對比劑。DCE-MRI的原理是判斷血腦屏障的破壞程度及毛細血管通透性來進行分級診斷高、低級別膠質瘤[21]，而3D-ASL成像是基于氫質子自旋狀態的像素成像，在快速自旋回波構架下，提高圖像的信噪比，增強采集效率，減少偽影，增強掃描的準確性[22]，在膠質瘤的分級診斷中具有良好的應用前景。本研究發現，高級別膠質瘤3D-ASL成像rTBF值高于低級別患者，rTBF值是指最大腫瘤血流量值與腦白質相對腫瘤血流量值的比值，高級別膠質瘤3D-ASL成像表現為不均勻環形高灌注，故rTBF值較高，這與王琳琳等[23]研究報道一致，該研究還指出，3D-ASL定量反映腫瘤微循環的灌注情況，診斷的符合率在90%以上，高于常規MRI。一項Meta分析研究表示[24]，3D-ASL對505例膠質瘤患者的分級診斷敏感度為89%，特異度為80%，建議在膠質瘤常規MRI中可考慮實施3D-ASL。

4.多模態MRI的定性診斷

本研究探討多模態MRI診斷與手術病理結果的一致性，結果顯示，一致性由高到低依次為DCE-MRI、DTI、DWI、3D-ASL、常規T1WI與T2WI，聯合診斷的敏感度為98.21%，特異度為97.14%，與手術病理高度一致。這說明在常規MRI的基礎上聯合DCE-MRI、DTI、DWI、3D-ASL多模式診斷有助于提高MRI的診斷敏感度，獲取更多的診斷信息。鄧慧媛等[25]研究表示，在T2WI、DWI和DCE-MRI三個序列中，DWI及DCE-MRI對高、低級別膠質瘤的鑒別效能較高。Yan等[26]研究運用直方圖分析方法探討各序列的診斷效能，發現DCE-MRI對膠質瘤分級和預后判斷具有最佳的效能。

綜上所述，多模態MRI定性與定量診斷高、低級別膠質瘤，顯著提高與手術病理結果的一致性，對患者手術方案制定具有重要的參考價值。定量參數可以充分挖掘數據內部的深層信息，使膠質瘤的診斷更加客觀、全面，也為傳統定性診斷擴寬了思路。不過，本研究樣本量有限，受臨床條件限制，不同病理分級患者的樣本不夠均衡。在今后的研究中，筆者將更加全面收集患者多模態MRI診療資料，建立診斷模型，并觀察多模態MRI對手術后放化療患者預后隨訪、病情監測中的應用價值。