磁共振T2WI紋理分析對前列腺癌雄激素剝奪治療療效評估的臨床價值

蔚納，吳慧，任嘉梁，高陽，劉挨師，錢洛丹，蔚曉玉，牛廣明

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一，近年來我國PCa的發(fā)病率和死亡率逐年上升[1]。早期PCa通過積極監(jiān)測、手術(shù)、放療進行控制，但局部晚期和轉(zhuǎn)移階段的治療以雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)為主，通過手術(shù)或化學去勢，文獻報道41%的PCa患者將其作為一線治療手段[2]。然而，有一部分患者會對治療產(chǎn)生抗藥性進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)，文獻報道其中51%的患者將在治療后5年內(nèi)進展成為難治性前列腺癌[3]。目前，還沒有生物標記物可以預(yù)測那些腫瘤最有可能出現(xiàn)去勢抵抗性，而MRI紋理分析是一種最新的技術(shù)，用來描述人眼看不到的像素值特征，反映像素值的微小變化，具有非侵入性研究前列腺癌對ADT治療反應(yīng)的潛力，可能有助于選擇下一步臨床治療方案。

ADT會影響MR圖像上前列腺的外觀及信號變化，雄激素缺乏引起腺體萎縮、纖維化導致正常外周帶T2信號降低，影響腫瘤邊緣的區(qū)分[4-5]，這可能高估治療后腫瘤的存在。近年來，許多學者使用紋理分析對前列腺癌患者進行研究，例如前列腺癌與良性增生鑒別[6]、監(jiān)測風險分層[7]、預(yù)測生化復發(fā)的模型[8-9]等，而紋理分析在ADT患者中對前列腺癌的檢出和描述還沒有得到重視。雖然多參數(shù)MRI(multi-parameter magnetic resonance imaging，mp-MRI)包括T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)和擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是檢測PCa的準確工具，但在ADT治療后的評估價值不太明確。因此，筆者旨在探討MR T2WI紋理分析評估PCa患者對ADT的反應(yīng)以指導下一步臨床治療，并研究從良性組織中分離殘存病灶的價值。

材料及方法

1.臨床資料

回顧性分析2018年1月-2019年5月符合以下標準的患者(圖1)。納入標準：①入組患者治療前經(jīng)直腸超聲引導穿刺證實為PCa且臨床分期為T2C或更高；②患者從接受ADT開始至行mp-MRI檢查的時間為7個月，且所有患者在檢查時仍處于治療狀態(tài)；③療效差組納入標準為患者治療后PSA水平升高，進行mp-MRI檢查對可疑殘留病灶進行超聲穿刺，最后將病理詳細結(jié)果(12點穿刺包括進針角度、進針深度)與mp-MRI結(jié)合對殘留病灶進行定位；④療效好組納入標準為患者治療后PSA水平無升高、mp-MRI無可疑病灶、病理結(jié)果陰性；⑤患者血清睪酮均達到去勢水平，T<50 ng/dL(<1.7 nmol/L)。排除標準：①圖像質(zhì)量差不符合要求；②患者接受放療或手術(shù)等其他治療手段。雄激素剝奪通過用雄激素受體拮抗劑進行治療，比卡魯胺(口服50 mg，每天一次)或醋酸環(huán)丙孕酮(口服100 mg，每天三次)連續(xù)7天，隨后皮下注射10.8 mg的促性腺激素釋放激素類似物(戈舍瑞林)，已知該方案可在14天內(nèi)達到去勢血清睪酮水平[10]。

2.檢查方法

采用美國GE 3.0T Discovery 750 MR掃描儀，腹部相控陣線圈。掃描前患者適度充盈膀胱，取仰臥位，掃描中心定位于恥骨聯(lián)合上方2 cm。掃描序列包括橫軸面、矢狀面和冠狀面T2WI，橫軸面T1WI以及DWI序列。主要成像序列包括橫軸面FS T2WI和DWI，F(xiàn)S T2WI旋回波序列(TR 3471 ms，TE 85 ms，層厚4.0 mm，間隔1 mm，激勵次數(shù)4，矩陣320×192，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm。DWI采集單次回波平面成像序列(TR 3600 ms，TE 64.1 ms，層厚4.0 mm，間隔1 mm，激勵次數(shù)8，矩陣128×128，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，b值為0，1000 s/mm2)。

圖1 病例納入及分組。

3.圖像分析

將所有患者的MR圖像以DICOM格式從PCAS工作站導出并存儲。在T2WI圖像上由2名經(jīng)驗豐富的盆腔磁共振醫(yī)師對兩組的全前列腺以及有病灶組(經(jīng)超聲穿刺活檢證實)的周圍帶(peripheral zone，PZ)、中央腺(central gland，CG)和病灶在ITK-SNAP(版本3.6.0，www.itksnap.org)軟件上沿著邊緣逐層進行ROI勾畫并合成三維興趣容積(volume of interest，VOI)[11]。雖然ADT治療后降低了T2WI腫瘤的顯著性，但仍可以發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，在進行腫瘤VOI的勾畫時參考ADC圖。

紋理分析采用GE公司開發(fā)的AK(Analysis-Kit，GE healthcare)軟件，從T2WI上標注的VOI中提取全前列腺、病灶、外周帶、中央腺所有的定量影像學特征，共308個放射學特征：一階統(tǒng)計量、Haralick parameters(GLCM parameters)、RLM parameters、GLSZM parameters、Form factor parameters。對影像組學進行特征提取和分析：①數(shù)據(jù)預(yù)處理，異常值用中位數(shù)代替，對數(shù)據(jù)進行z-score標準化，以統(tǒng)一所有特征的尺度。②特征數(shù)降維，使用單因素邏輯回歸，篩選出P值小于0.05的特征。用廣義線性模型LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)算法進行特征選擇。③對篩選出的特征建立預(yù)測模型，采用多因素邏輯回歸建立模型，以Akaike信息準則(AIC)作為停止原則，應(yīng)用逆向逐級選擇保留最佳特征子集。最終將剩余特征作為最佳鑒別特征并建立多因素邏輯回歸模型，見圖2。

4.統(tǒng)計分析

采用R軟件(版本3.6.1，www.r-project.com)對數(shù)據(jù)進行分析，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評價兩名測量者間特征一致性，ICC>0.80為一致性良好。進一步采Kolmogorov-Smirnov檢驗評價紋理特征是否符合正態(tài)分布，采用Levene檢驗進行方差齊性檢驗。正態(tài)分布且方差齊的紋理特征采用兩獨立樣本t檢驗比較組間差異，方差不齊者采用校正的t檢驗；不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。采用Lasso回歸模型及3折交叉驗證篩選出診斷效能最高的紋理特征組合，采用logistic回歸構(gòu)建模型。采用ROC評價模型的診斷效能，采用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)方法計算模型在臨床不同閾值下獲得的凈收益值。所有檢驗水準為0.05。

結(jié) 果

1.患者資料

最終納入43例PCa患者，年齡(66.6±7.4)歲，治療前前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)“療效差組”均值為60.58 ng/mL，“療效好組”均值為77.52 ng/mL，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.67，P=0.79)。

2.參數(shù)篩選及模型建立

在所提取的308個特征中，ICC為0.43～0.99，在模型一中刪除59個ICC≤0.8的紋理特征，模型二中刪除36個ICC≤0.8的紋理特征，在模型三中刪除54個ICC≤0.8的紋理特征。一致性良好的紋理特征中，經(jīng)過t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗刪除無統(tǒng)計學意義的紋理特征，單因素邏輯回歸篩選出P值小于0.05的特征。對篩選后的紋理特征進行Lasso回歸及交叉驗證(圖3a、b)，得到最終特征(表1)。

3.模型效能評估

構(gòu)建的3個模型的ROC曲線下面積、敏感度、特異度、符合率見表2。

模型一評估PCa經(jīng)ADT治療后的療效，其Rad分值圖中(圖3c)，分值越大越傾向于ADT治療后癌灶的殘存或復發(fā)，分值>0代表預(yù)測為ADT治療后病灶的殘存或復發(fā)，分值<0代表ADT治療后效果好無殘留或復發(fā)的病灶，在分值<0的陰性組中有6例患者出現(xiàn)假陰性，在分值>0的陽性組中有5例患者出現(xiàn)假陽性。模型一的DCA(圖3d)表示不同風險閾值下的凈獲益，當風險閾值在訓練組為10%～99%時，采用紋理分析評估前列腺癌ADT治療效果的方法所獲得的臨床凈收益值大于臨床全部進行干預(yù)與都不干預(yù)的凈收益值。

圖2 紋理分析工作流程。前列腺圖像納入T2WI為分割圖，ADC圖像為參考圖。圖像分割中，由上到下分別為：療效差組全前列腺體積分割，病灶位于前列腺中央腺(紅箭)；療效好組全前列腺體積分割；療效差組中病灶(紅色覆蓋區(qū))，外周帶(藍色覆蓋區(qū))，中央腺(綠色覆蓋區(qū))體積分割。提取特征的示例，展示了T2WI信號的直方圖特征、紋理特征以及形態(tài)特征。最后建立3個模型并進行效能評估。

圖3 a) 模型一LASSO算法調(diào)節(jié)參數(shù)log(alpha)的選擇； b) 模型一308個組學特征在模型中的系數(shù)，垂直線表明經(jīng)過3折交叉驗證后的最佳選擇log(alpha)，獲得4個系數(shù)非零的特征； c) 模型一的預(yù)測分值圖，粉色代表無病灶組，藍綠色代表有病灶組，分值越大越傾向于有病灶； d) 模型一的DCA曲線，表示不同風險閾值下的凈獲益。

表1 構(gòu)建3個模型的T2WI紋理特征

表2 構(gòu)建的3個模型的診斷效能

討 論

1.基于MR T2WI紋理分析對PCa ADT后指導臨床治療的意義

早期測量體內(nèi)對治療反應(yīng)的能力可能是預(yù)測結(jié)果的一個有力工具，并有助于選擇需要進一步輔助治療的患者。顧偉光等[12]研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI定量參數(shù)在PCa內(nèi)分泌治療后有改變，可用于臨床PCa療效檢測指標PSA的補充，以提高對治療后腫瘤的檢測效能，與本研究有相同初衷。Groenendaal等[13]采用多元線性回歸分析，研究了ADT后0～3個月和≥3個月患者的DWI和DCE-MRI參數(shù)圖的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)≥3個月ADT組腫瘤組織的擴散和灌注明顯高于0～3個月ADT組，腫瘤的顯著性降低。在≥3個月治療組的患者中，可以根據(jù)MR圖像確定可疑病灶指導放射治療。在目前的臨床實踐中，ADT和體外照射治療(external beam radiotherapy，EBRT)的結(jié)合被認為是金標準治療[14-15]。在許多研究中，治療模式若從單純的ADT轉(zhuǎn)向ADT聯(lián)合EBRT，這種變化將大大延長PCa患者的存活率[16]。所以ADT治療期間檢出前列腺癌就顯得異常重要。筆者建立的模型一中Correlation_angle135_offset4、Haralick Correlation_AllDirection_offset4_SD、Elongation、LowIntensityLargeAreaEmphasis這四個紋理特征的組合可以將不同的治療效果區(qū)分開，AUC達到0.84，雖然在模型中出現(xiàn)了6例假陰性但是它們的共同特點是外周帶治療后腺泡萎縮在T2WI信號減低，病灶的顯著性減低像素值與周圍良性組織難以識別。5例假陽性，由于治療后外周帶在T2WI出現(xiàn)局限性低信號影，但在DWI及ADC圖并沒有表現(xiàn)出惡性征象，所以敏感度、特異度低是模型未來需要改進的重點。作為預(yù)測模型，紋理特征在評估療效方面具有可行性，后期通過提高數(shù)據(jù)量，有望進一步增加模型診斷的符合率，紋理特征可作為ADT患者是否需要進一步EBRT干預(yù)的獨立納入標準。

2.基于MR T2WI紋理分析檢出ADT后殘存病灶的價值

ADT導致前列腺腺泡萎縮、纖維化和基底細胞增生，從而減少總腺體間質(zhì)組織，最終導致總腺體積減少。同時正常外周帶T2信號減低，從而影響腫瘤邊緣的區(qū)分，在擴散加權(quán)成像中擴散受限，導致整個前列腺信號有所增高[17]，目前采用mp-MRI方法判定ADT后PCa符合率尚不理想，紋理分析能夠提供豐富的定量特征，在PCa的診斷和治療評估中有良好的應(yīng)用前景[18]。在模型二與模型三探討了區(qū)分前列腺良性組織和腫瘤組織的可行性，AUC分別為0.91、0.87。Daniel等[19]研究了經(jīng)ADT治療后使用mp-MRI紋理分析從良性組織中分離腫瘤組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紋理特征在腫瘤和周圍健康組織之間存在差異，為下一步EBRT的局灶治療提供基礎(chǔ)，與本研究結(jié)果一致。在模型二中體素像素值總和(voxel value sum)表現(xiàn)出差異，原因可能在于ADT治療之后病灶明顯縮小，而中央腺體積較大進而影響像素點總和，使得其表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是符合我們的模型。在組織分類功能方面，模型二及模型三的T2WI紋理特征優(yōu)于相應(yīng)的直方圖參數(shù)，證明T2WI紋理特征可以很好地將ADT治療后腫瘤與周圍良性組織區(qū)分開。

本研究尚存在一定的局限性：①由于樣本量有限，未能構(gòu)建驗證集對模型進行進一步驗證，但筆者在篩選參數(shù)時，采用3折交叉驗證方法，可以在一定程度上避免模型過度擬合。②本研究的總?cè)藬?shù)較少(n=43)，只探討了ADT后的療效評估，后期我們將通過提高數(shù)據(jù)量將MR紋理特征與前列腺病理及組織學聯(lián)系起來。③本研究只使用了MR T2WI提取特征，因其能夠提供高分辨率圖像可進行精確的ROI勾畫直接影響提取特征的結(jié)果，由于DWI信噪比低、分辨率不足未能將其作為分析模型[20-21]。④目前的研究只能對ADT治療患者進行指導，不能為精準放療提供腫瘤勾畫的技術(shù)支持，但所提出的結(jié)果為下一步干預(yù)治療奠定了基礎(chǔ)。隨著ADT患者人數(shù)增加，臨床需要評估ADT的療效以及提高對病灶檢出，為下一步診療計劃提供依據(jù)。

綜上所述，MR T2WI紋理分析可用于前列腺癌ADT的療效評估并可檢出治療后殘存的病灶，對臨床PCa進一步診療計劃具有重要的價值。