皮膚HPA軸與針刺效應啟動

李檸岑,王美娟,單凱,張闊,徐媛,郭義,陳波

(1.天津中醫藥大學,天津 301617;2.天津大學,天津 300350)

經絡“內屬于府藏,外絡于支節”(《靈樞·九針十二原》),針刺作為一種體表物理刺激療法,其作用特點有別于西藥“點-點”或“點-系統”的靶向作用模式,針刺作用于穴位,可引起穴位局部神經興奮、細胞功能激活、化學物質釋放,這些因素相互作用、影響,啟動針刺穴位局部小網絡,針刺信息在穴位局部感知、轉化、信號級聯放大,進一步影響機體神經-內分泌-免疫網絡系統,從多水平、多途徑、多靶點對異常的疾病網絡進行調節,針刺從穴位局部、機體神經內分泌免疫網絡(neuro-endocrine-immune,NEI)、疾病靶器官等不同部位進行網絡調節,通過三網聯動,糾正偏態,恢復生理平衡,維持內環境穩定,達到陰平陽秘,治療疾病的目的[1]。腧穴是臟腑與體表信息交互的重要門戶,是針刺效應的源頭環節,是針刺信息轉化、放大、傳遞的關鍵觸發點。

針刺穴位啟動機制復雜,目前已從神經、免疫等途徑展開研究。研究發現針刺可引起穴位局部神經興奮、化學物質釋放、細胞功能的激活[2-3]。前期,筆者提出了“針刺穴位啟動子”的概念[4],認為針刺可引起穴位局部微環境發生特異性的應答變化,涉及神經、內分泌、免疫等多個系統,共同構成針刺效應的啟動網絡[5],但機制并未被完全闡明?，F代研究發現皮膚可能具有類似下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal,HPA)系統的功能,是神經內分泌免疫系統的重要組成部分,綜合分析國內外相關研究進展,在整體把握針刺穴位效應復雜始動機制的基礎上,筆者提出“皮膚HPA軸”可能是針刺效應啟動的重要途徑之一。

1 針刺可調控中樞HPA軸相關激素的合成與釋放

現代研究認為生物體作為一個開放的復雜巨系統,是由無數個大小網絡相互聯系、整合而形成,并不是簡單系統的疊加[6]。機體內存在著自穩態調節系統,即神經-內分泌-免疫網絡,3個系統彼此間均存在緊密聯系。內分泌系統是人體內除神經系統、免疫系統之外的另一個重要的控制系統,與神經系統和免疫系統緊密聯系、相互合作、彼此影響,一起調節機體生長發育和新陳代謝,維持著機體內環境的穩態[7]。內分泌系統通過激素實現對機體的調節,上層激素的釋放可引起下層激素的釋放,逐級調節,級聯式放大,同時內部存在著復雜的反饋調節機制,以保證其對機體的調節處于可控狀態。

HPA系統是對全身各系統影響最廣泛并且直接影響神經、內分泌和免疫系統的負反饋調節系統之一[8],由下丘腦、腦垂體以及腎上腺等組成。下丘腦既是內分泌腺體又是神經系統重要組成部分,其神經內分泌細胞可分泌多種釋放激素和抑制激素作用于腺垂體,調節內分泌系統活動。下丘腦室旁核神經元合成和分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)和精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP),腦垂體是人體最重要的內分泌腺,通過控制多種與生長、發育和代謝等密切相關激素的分泌來維持機體健康;腎上腺是人體相當重要的內分泌器官,下丘腦釋放的兩種激素作用于垂體前葉和腎上腺皮質,促進促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的釋放并分泌皮質醇,與多種糖皮質激素受體結合(glucocorticoid receptor,GR),進一步作用于下丘腦和垂體,抑制 CRH和黑素皮質激素原肽(proopi-omelanocortin,POMC)形成反饋調節環路。糖皮質激素(glucocorticoid,GC),是HPA軸的最終產物,幾乎可直接作用于全身靶器官組織并參與應激反應、炎癥、免疫、代謝等多種過程[9]。

皮膚作為最大的內分泌免疫器官,與中樞神經系統(central nervous system,CNS)具有相同的神經外胚層來源,表皮和真皮的角質形成細胞、黑素細胞、成纖維細胞、免疫細胞等分泌表達與HPA軸相同的成分,調控表皮生成、黑素生成等過程,稱為“皮膚HPA軸”?，F代研究發現針刺可以通過調控中樞HPA軸相關激素,如促腎上腺皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素、糖皮質激素等的表達來發揮鎮痛抗炎作用[10]。

2 針刺可促進穴位局部HPA軸相關激素的釋放

皮膚各個組成部分可以分泌與HPA軸相似的激素,形成局部微環境。皮膚與中樞神經系統具有相同的神經外胚層來源,皮膚神經分布復雜,皮膚、毛囊、分泌腺等部位,可表達多種激素及其受體,說明皮膚與神經內分泌系統存在密切聯系,是人體最大的“神經內分泌器官”[10],具有和中樞相似的下丘腦-垂體-腎上腺系統。皮膚的神經內分泌功能主要由角質形成細胞、黑素細胞、成纖維細胞和免疫細胞通過自分泌或旁分泌方式完成,這些細胞間相互作用,形成完整有序的神經內分泌網絡[11]。研究發現用CRH刺激培養的生長期毛囊時可以產生類似中樞 HPA軸系統的系列反應[12],CRH作為皮膚HPA軸最上游因素,一方面誘導HPA應激反應,另一方面也可以與皮膚內 CRHR受體結合,啟動多種信號通路發揮功能[13]。

皮膚居于人體最外層,又與經絡氣血相通,既是人體最大的感受器,也是機體的衛外屏障,是反映身體內在病癥的重要生物學基礎。朱兵[14]認為針刺穴位誘發皮膚局部細胞分泌糖皮質激素等多種內分泌物質,是穴位廣譜性特征的生物學基礎,也可能是針灸療法適應病癥廣泛的物質基礎。筆者前期研究發現針刺佐劑性關節炎大鼠足三里可以促進與HPA軸相關激素如GC和CRH的釋放,并對其血清外泌體進行蛋白組學分析,發現針刺釋放了促進CRH等分泌的上游物質皮質激素運載蛋白。

3 針刺激活穴位局部HPA軸的重要功能細胞

細胞功能與針刺效應的關系是目前針灸作用原理研究的重要內容之一,針刺作為一種刺激,會引起穴位局部微環境中細胞功能的激活,進而釋放相關化學物質,使針刺效應在穴位局部級聯放大,產生“小刺激、大反應”[15]。肥大細胞是目前研究細胞功能與經絡反應、針刺效應最為深入的功能細胞。楊威生[16]認為肥大細胞是針刺信息循經絡擴散至遠距離的“放大器”,Luo MF等[17]通過組織切片和復合染色技術在穴區組織明確觀察到肥大細胞＋血管＋神經條帶狀復合網絡結構,為肥大細胞在針刺效應中發揮復雜生物活性提供解剖學基礎。

現代研究發現,大腦與皮膚之間關系密切,大腦皮膚之間的關系被稱為腦-皮連接,這種連接主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸來實現。接受皮膚刺激信號后下丘腦釋放CRH,與垂體CRH的受體CRHR1結合,進一步促進POMC合成與分泌,加工為ACTH、內啡肽等。HPA軸通過體液及神經調節方式調控皮膚應激反應[18]。在這一復雜的過程中,每種激素都有自己的調節作用,而肥大細胞在其中發揮重要作用,它不僅是多種激素的靶向細胞,也是多種物質釋放的主要來源,參與多種皮膚炎性疾病的發生發展,如牛皮癬、銀屑病、脂溢性皮炎等[19]。肥大細胞主要分布在神經、血管周圍或與外界相接觸的皮膚等處,尤其是毛囊處[20],具有多生物活性,多種不同方式刺激可促進肥大細胞脫顆粒釋放神經遞質、細胞因子及合成CRH等激素類物質[21]。基于肥大細胞特殊的生理功能及在信息傳導中的重要作用,Arck PC等[22]提出肥大細胞是皮膚生物信息傳遞的“中央交換機”,是皮-腦HPA軸信息交互的關鍵功能細胞。

肥大細胞、成纖維細胞等功能細胞激活是穴位針刺信息轉化、放大、傳導的激發器。張迪等[21,23]發現肥大細胞集中于穴位處,且含量顯著高于非穴區,功能較為活躍,多種刺激可促進肥大細胞脫顆粒釋放組織胺(histamine,HA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、P物質(substance P,SP)等神經遞質,并使Ca2﹢內流,這些物質可作用于周圍細胞和組織,將微小的針刺信號通過神經內分泌免疫網絡級聯放大最終作用于靶器官發揮針效[24]。鑒于肥大細胞在針刺穴位效應啟動過程中的樞紐性作用,筆者提出了以肥大細胞為中心功能細胞的針刺效應啟動網絡概念[25],認為肥大細胞在針刺穴位局部神經-內分泌-免疫網絡調節啟動過程中發揮了重要作用。

成纖維細胞是結締組織中數量最多的細胞,形態多樣,可合成與分泌多種蛋白質,在組織創傷修復等過程中發揮重要作用,研究發現針刺對成纖維細胞有調節作用,可以對局部組織成纖維細胞的形態產生影響[26],能夠促進受損傷組織成纖維細胞的增殖,加快組織的修復,防止組織纖維化和增生[27],還可以調控與成纖維細胞密切相關的一些細胞因子,如堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等[28-29]。Yu X等[30]研究發現針刺鎮痛效應的產生還與膠原纖維功能密切相關,皮膚成纖維細胞能合成分泌CRH、黑素皮質激素原mRNA、GC等HPA軸相關激素或調控基因,提示成纖維細胞也可能是針刺穴位激活皮膚HPA軸的功能細胞之一。

基于國內外最新研究進展結合本實驗室長期研究成果,在整體把握針刺作用原理及啟動復雜機制的基礎上,筆者提出穴位局部皮膚 HPA軸可能是介導針刺效應啟動的重要途徑之一。

針刺通過興奮穴位局部末梢神經感受器,激活穴位局部肥大細胞、成纖維細胞等細胞功能,釋放CRH、ATCH、GC等激素。在CRH刺激下,ACTH、α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)、β-內啡肽合成分泌并與相應的受體(MC2R、MCR、β-內啡肽受體)結合,促進糖皮質激素的釋放,啟動皮膚 HPA軸神經-內分泌調節功能,與穴位局部神經、免疫細胞等構成穴位局部神經-內分泌-免疫啟動小網絡,針刺信息在穴位局部被感知、轉化、放大,通過皮-腦軸,將針刺信息傳遞至中樞系統,通過機體神經-內分泌-免疫網絡調節,穩定機體內環境平衡,進而產生針刺效應(見圖1)。

圖1 皮膚HPA軸介導針刺穴位神經內分泌調節的啟動

4 小結

穴位局部作為針刺刺激信息的初始應答部位,對針效的發揮起著至關重要的作用。在整體把握針刺穴位效應復雜始動機制的基礎上,筆者提出皮膚 HPA軸可能是針刺效應啟動的重要途徑之一,從皮膚 HPA軸入手研究針刺神經內分泌調節啟動機制,將有助于系統、全面揭示針刺神經-內分泌-免疫調節啟動過程中的內涵,彌補目前內分泌途徑研究存在的不足,在針刺作用原理研究方面取得實質性進展,為針刺基礎研究向臨床轉化提供實驗依據。