大數據時代下真實世界證據在新藥研發產業的應用前景

劉利利

摘? 要：大數據時代下，新藥研發不同環節持續地產生海量的醫藥相關數據具有較大的潛在價值，然而如何運用大數據的技術使得低價值密度的數據真正產生價值，從真實世界數據到真實世界證據的演變是一個較為成熟的途徑。隨著監管機構對真實世界證據的逐步認可，未來其在新藥研發產業的應用場景將得到進一步擴展，助力新藥研發產業的發展。

關鍵詞：真實世界數據? 真實世界證據? 研發? 產業

中圖分類號：TP311? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：1674-098X（2021）02（a）-0167-03

The Application Prospects of Real-world Evidence in the New Drug Research and Development Industry in the? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? Era of Big Data

LIU Lili

（Lvyuan District Supervision and Administration Office of Changchun Food and Drug Administration， Changchun， Jilin Province，130061 China）

Abstract： In the era of big data， massive amounts of medical-related data have greater potential value. However， how to use big data analytical technology to make low-value-density data truly generate value？ The evolution from real world data to real world evidence is a relatively mature approach. With the gradual recognition of real-world evidence by regulatory agencies， its application scenarios in the new drug R&D industry will be further expanded in the future， and help develop new drug R&D industry deeply.

Key Words： Real world data（RWD）; Real world evidence（RWE）; Research and development （R&D ）; Industry

藥物研發不同環節持續地產生大規模的不同形式的數據，共同推進藥物研發的進程，大數據技術在新藥研發領域的發展潛力已得到廣泛的認可[1]，但是，盡管在大數據時代，大數據技術從理論設想到實踐應用還存在一定壁壘。在制度層面上，政策法規的構建仍面臨眾多法律倫理難題;宏觀上，我國的政策布局已經開展，但是由于在醫藥領域所涉及到的權利義務十分混雜，相關利益方也錯綜復雜，在具體政策落地和相關細則方面仍需要不斷探索;在技術層面上，面對大數據的復雜性以及藥物研發過程中術語的規范尚未形成統一的體系，整合來自不同數據源的數據只是成為有價值的數據，成為在新藥研發領域推廣大數據技術的重要限速因素。

真實世界數據作為大數據的子集，其來源包括衛生信息系統、疾病登記系統、組學相關系統等。由大數據到真實世界研究，再到真實世界證據這一流程也是大數據技術應用之一，美國、歐洲、日本、加拿大等國家實際上已經開啟了對真實世界證據在藥物研發、監管等的認可。全球角度上，真實世界證據參與新藥研發產業已積累了一定較為成熟的經驗。我國國家藥監局也于2020年1月3日發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，隨后于8月31日發布了《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》，指導原則也包含了對于罕見病、危重疾病，真實世界證據的重要性。藥審中心也于10月23日在海南組織了藥品真實世界數據應用試點工作座談會。因而，可以預見，真實世界證據將在未來的新藥研發產業的各階段扮演重要角色。

1? 新藥研發（R&D）

1.1 臨床前——先進的RWE分析的引入可以幫助確定靶點/新適應癥

自從2004年第一個人類基因組發表以來，測序成本大大降低，因此精準醫療也應運而生。實際上，目前國際上已經啟動了人類基因組參考項目，且發展較為成熟，例如1000個基因組計劃、100000個基因組計劃[2-3]、癌基因庫Oncomine等。這些項目將使遺傳信息與其他表型以及醫學信息一起，通過將特定基因及其產物與個別疾病聯系起來，對于具有明確基因突變相關的疾病的藥物及抗腫瘤藥等確定藥物靶標具有一定意義。除了基因組數據外，其他組學數據也已成為人們關注的焦點。蛋白質組學和代謝組學以及表觀遺傳學和所有這些學科的綜合觀點正在越來越受到關注[1]。

1.2 早期臨床試驗及注冊性臨床試驗

以注冊管理機構，例如全國腫瘤注冊中心、醫院電子病歷系統數據庫等為代表的臨床數據，是真實證據的關注焦點。輝瑞公司使用英國的Health Improvement Network數據庫進行了一項隊列研究，以確定將患者從阿托伐他汀（atorvastatin）（立普妥）轉到辛伐他汀是否有負面影響[4]。2019年4月4日，輝瑞的愛博新（Ibrance）憑借RWE使得FDA批準了新適應癥：與芳香化酶抑制劑或氟維司群（fulvestrant）聯合，可用于治療患有HR+、HER2-轉移性乳腺癌的男性患者。除了目前已有的案例，實際上，基于醫院臨床數據的RWE還可用于更為細化地調整傳統臨床試驗面臨的挑戰，例如在臨床試驗中確定入排標準和試驗終點、優化試驗中心的選擇、加速入組、根據病人的情況進行劑量選擇和調整。

2? 新藥審評與上市

大數據能夠在一定程度上實現藥物上市時間的縮短[5]，歐美國家的監管機構較早認可真實世界證據對于患者的獲益。在罕見病領域，默沙東與輝瑞和禮來公司合作研發的BAVENCIO（avelumab）2017年獲得FDA加速批準用于治療轉移性默克爾細胞癌和尿路上皮癌;同年獲得EMA的有條件批準，用于治療默克爾細胞癌[6]。在腫瘤領域，2018年2月，羅氏以19億美元收購了Flatiron Health，6月又以24億美元收購了Foundation medicine，以推動真實世界數據在醫藥研發中的應用。羅氏的第二代ALK抑制劑阿雷替尼，通過Flatiron的數據庫被用作對照組，用于模擬全球不同市場的標準療法。在全球近20個國家的獲批速度平均比傳統流程快了近1年。

實際上，我國的藥企也在進行了一些真實世界研究，但是由于政策法規的滯后，在注冊性研究、監管層面仍需要進一步探索。以目前出臺的試行指導原則而言，我國藥審中心對于真實世界證據仍然較為謹慎，但是對于以注冊為目的的臨床試驗，真實世界證據將納入藥審中心溝通交流的重要討論因素，這也為未來藥企嘗試證實試驗的科學性和合理性提供了機會。

3? 上市后監管

上市后的許多安全性要求和承諾研究都依賴于觀察性設計和方法。但是，在某些情況下，由于可行性（例如，測量和/或監控水平），優選或需要有關RCT安全性的證據。這些研究通常包括評估功效終點的次要目標。過去已經對實用的隨機方法進行了比較安全性研究的測試，RWE的監管框架以及新技術和數據為進行簡化的安全性和有效性研究創造了新的機會。例如可以借助醫療專業人員（如受過訓練的護士），直接面向患者的方法（如可穿戴設備，患者報告的結局）或數據庫（如注冊表）等方法來捕獲RWD長期結果，可能被認為是采用混合研究設計以提高臨床效率的進一步拓展。當對批準前的研究藥物進行長期研究時，尤其是當相關的安全性和有效性結果需要更長的隨訪時間時，這些創新方法也可能對提高效率和真實性具有一定作用。

隨著新藥研發企業逐步布局其分析能力之外，他們也可著眼于可二次利用的分析數據和模型，參與平臺以及生態系統建設，使得公司內部集成多個數據集，使用它們來構建分析模型，然后將模型“工業化”以用于廣泛的環境。隨著技術產業鏈的發展與成熟，公司可以將模型嵌入用戶友好的數字工具中，以供內部（研發，市場準入，醫學科學聯絡人員等）和外部（醫護專業人員，付款人，患者等）的各種利益相關者使用，進一步優化上市后監管。

4? 結語

真實世界研究即在真實世界環境下收集與患者有關的數據（即真實世界數據，RWD），通過分析獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據（即真實世界證據，RWE）。美國FDA將真實世界數據定義為從傳統臨床試驗以外其他來源獲取的數據，《21世紀治愈法案》定義真實世界證據為從RCT以外的其他來源獲取的關于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數據，并非所有的真實世界數據經分析后都能成為真實世界證據，對確實有關聯和及時的RWD以及將這些數據轉換為有用的RWE是關鍵，只有滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據。美國FDA頒布的《真實世界處理計劃框架》可指導開展新藥審批決策真實世界研究;真實世界研究用于新藥上市以后的有效性和安全性研究[7]，FDA明確認可真實世界證據在藥物評審中的作用[8]，可輔助于醫藥產品監管決策[9]。

EMA一直通過科學建議程序，支持在藥物研發領域中，針對具體用途的創新開發方法獲得資質確認。通過監管機構與創新者之間的互動，確定新方法符合預期用途所需要開展的研究和活動。通過與衛生技術評估機構、支付方、患者權益組織、利益攸關方協作，在保證充分、透明的條件下，確保所有的相關信息都能經過科學審查和詳細討論[10]。

監管機構和其他主要利益相關者對RWE的進一步接受可能會提高新藥開發的效率，同時技術也在不斷革新，例如生成對抗網絡，聯合轉移學習，時間序列建模和“少量射擊”學習，將不斷為研發產業提供更大的可能。可解釋的AI方法使人類專家能夠理解機器學習模型，從而提高了透明度和理解度，并促進了更廣泛的采用。電子病歷（EMR）、“組學”、傳感器、可穿戴設備、社交媒體、商業客戶記錄以及患者報告的結果中的數據爆炸式增長都將為RWE提供持續性資源。大數據人工智能新藥研發技術的準確率也將逐步提高[11]。這些都可能為新藥研發產業帶來范式轉變。因此，監管機構、制藥公司和RWE專家應盡早開展合作，促進數據的公開共享與整合，進而通過創新研究釋放RWD的科學潛力，生成可靠的RWE設計，服務產業發展的需求，同時也積極解決實際運用中的科學性與其引發的相應倫理法律性問題。期待RWE與臨床試驗互補，協同進行臨床研究和醫藥創新是倫理學的巨大進步[12]。

大數據時代真實世界研究具有外部真實性高、目標人群廣泛、證據整體性強、獲取證據高效等優勢[13]。誠然，大數據時代下新藥研發不同環節持續地產生海量的醫藥相關數據具有較大的潛在價值，然而如何運用大數據的技術使得低價值密度的數據真正產生價值，從真實世界數據到真實世界證據的演變是一個較為成熟的途徑。隨著監管機構對真實世界證據的逐步認可，未來其在新藥研發產業的應用場景將得到進一步擴展，助力新藥研發產業的發展。

參考文獻

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[10] 藥明康德.EMA官員討論：真實世界證據如何轉化為可信證據？[EB/OL].（2019-11-28）[2020-11-16].https：//news.bioon.com/article/6747226.html

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