促排湯序貫治療對多囊卵巢綜合征患者行控制性超促排卵的影響

岑怡　邢長英　梁芳　曲立娟

〔摘要〕 目的 探討促排湯序貫治療對多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）患者行控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation， COH）的影響。方法 將60例行COH的PCOS患者隨機分為觀察組和對照組，每組30例。其中，觀察組中超重患者19人，體質量指數（body mass index， BMI）正常患者11人;對照組中超重患者20人，BMI正常患者10人。兩組患者均采用COH（拮抗劑方案）治療，觀察組在對照組基礎上采用促排湯序貫治療，兩組均治療1個COH周期。觀察兩組促性腺激素（gonadotropin， Gn）使用總量和時間、獲卵數、受精數、受精率、優質胚胎數、優質胚胎率及卵巢過度刺激綜合征發生情況。結果 觀察組受精率、優質胚胎率高于對照組（P<0.05）;觀察組不同BMI患者COH各項指標差異均無統計學意義（P>0.05），但對照組中超重患者受精率顯著低于BMI正常患者（P<0.05），優胚率較BMI正常患者有下降趨勢（P=0.05）;超重患者中觀察組受精率和優胚率均高于對照組（P<0.05）。結論 促排湯序貫可使PCOS患者在行COH中獲得更高質量的胚胎，為進一步改善體外受精-胚胎移植結局奠定基礎。

〔關鍵詞〕 多囊卵巢綜合征;促排湯;序貫治療;控制性超促排卵

〔中圖分類號〕R271.9? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.03.026

〔Abstract〕 Objective To investigate the effect of sequential method of Cupai Decoction on patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） during controlled ovarian hyperstimulation （COH）. Methods 60 patients with PCOS who underwent COH were randomly divided into the treatment group and the control group， 30 cases in each group. In the treatment group， 19 patients were overweight and 11 patients had normal body mass index （BMI）. In the control group， there were 20 overweight patients and 10 normal BMI patients. The COH （antagonist regimens） protocol was used in both groups， the treatment group was given sequential method of Cupai Decoction intervention on the basis of the control group， both groups treated in one COH period. The amount and duration of gonadotropins （Gn）， the number of retrieved eggs， the number of fertilization， fertilization rate， the number of high-quality embryo， high-quality embryo rate， ovarian hyperstimulation syndrome incidence were compared between the two groups. Results The quality embryo rate and fertilization rate of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）; there were no significant differences in COH indexes among different BMI patients in the observation group （P>0.05）， but the fertilization rate of overweight patients in the control group was significantly lower than that of normal BMI patients （P<0.05）， and the rate of excellent embryo had a downward trend compared with that of normal BMI patients （P=0.05）; in overweight patients， the fertilization rate and embryo excellent rate in observation group were higher than those in control group （P<0.05）. Conclusion Sequential method of Cupai Decoction intervention can achieve higher quality embryos in patients with PCOS undergoing COH， which lays a foundation for further improving the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer.

〔Keywords〕 polycystic ovary syndrome; Cupai Decoction; sequential method; controlled ovarian hyperstimulation

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌代謝紊亂綜合征，其發病率在5%～15%[1]，具有排卵障礙、內分泌異常、胰島素抵抗等特征，因此，PCOS患者的不孕存在高度異質性。雖然輔助生殖技術已經成為PCOS不孕患者的有效治療方案，但其獲卵率、活產率并不理想[2]。且PCOS患者在控制性超促排卵（controlled ovarian

hyperstimulation， COH）過程中易出現卵泡發育障礙以及卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome， OHSS）等情況[3]。如何提高輔助生殖治療的PCOS患者胚胎質量、減少不良反應的發生率，一直是臨床研究的熱點，其關鍵一環就是改善卵泡的發育，本研究旨在探索促排湯序貫治療對PCOS患者行COH的影響。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年8月至2019年12月在上海市第六人民醫院、上海市第八人民醫院就診行COH治療的PCOS患者60例。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組30例。經上海市第八人民醫院醫學倫理委員會同意（滬八倫審2016006），研究入組的60例患者均完成治療方案及隨訪。兩組患者年齡、不孕時間、體質量指數（body mass index， BMI）、空腹血糖、基礎性激素水平、改良毛發評分法（modified Ferriman-Gallwey， mFG）、竇卵泡計數（antral follicle count， AFC）、胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR）比較，差異均無統計學意義（P>0.05），兩組具有可比性。見表1。

1.2? 病例選擇標準

1.2.1? 診斷標準? 參照2003年鹿特丹會議推薦的PCOS診斷標準[4]。（1）月經稀發或無排卵;（2）臨床和/或生化有高雄激素表現;（3）超聲檢查在月經周期或黃體酮撤退后出血的3～5 d進行，顯示雙卵巢卵泡≥12個，且直徑2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和（或）卵巢體積>10 mL[卵巢體積=0.5×長（cm）×寬（cm）×厚（cm）]。至少符合上述2項并除外高雄激素血癥的其他疾病可診斷為PCOS。

1.2.2? 納入標準[5]? （1）符合診斷標準;（2）患者年齡<40歲，BMI：18～30 kg/m2;（3）男方精子質量正常;（4）基礎卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）<10 U/L;（5）無嚴重器質性及精神疾病;（6）無反復流產史及中重度OHSS史;（7）至少3個月內未服用類固醇激素藥物。

1.2.3? 排除標準[5]? （1）臨床失訪或未能遵醫囑治療者;（2）有血栓性疾病史者;（3）合并生殖系統器質性問題，如輸卵管積水、未處理的宮腔粘連、曾行單側附件切除術、子宮畸形等病史者;（4）夫婦任一方染色體核型異常者及體外受精（in vitro fertilization， IVF）禁忌癥者。

1.3? 治療方法

兩組患者均采用COH（拮抗劑方案），取卵（取精）后行IVF，再行凍胚移植，及黃體支持的治療步驟。其中拮抗劑方案：在月經周期的第3天使用75～300 IU注射用重組人促卵泡激素（瑞士默克雪蘭諾有限公司，批號：S20130055）啟動，啟動劑量根據患者的年齡、BMI、卵巢儲備及卵巢反應性而定。每使用注射用重組人促卵泡激素4～5 d后根據患者對藥物的反應性及時調整劑量。當優勢卵泡直徑≥14 mm，或雌二醇（estradiol， E2）>300 pg/mL，或黃體生成素（luteinizing hormone， LH）>10 IU/L時，開始皮下注射拮抗劑：醋酸加尼瑞克注射液（荷蘭N.V.Organon，批號：N028399）0.25 mg/d或注射用醋酸西曲克林（瑞士Merck Serono，批號：H20140476）;維持拮抗劑至使用注射用絨促性素（麗珠集團麗珠制藥廠，批號：H44020674）誘發排卵日。若直徑>18 mm，卵泡>3個時，用注射用絨促性素6 000～10 000 IU誘發排卵;若檢測E2在6 000 pg/mL，適當選用醋酸曲普瑞林注射液（德國Ferring GmbH & Co. KG，批號：H20100365）聯合注射用絨促性素2 000 IU誘發排卵。35～36 h后超聲引導下行卵泡穿刺取卵，體外受精，胚胎培養3～5 d，全胚凍存。

觀察組在上述基礎上予中藥治療1個COH周期。（1）預處理期（COH前1個月）。促排湯：淫羊藿15 g，菟絲子10 g，枸杞子10 g，桑椹10 g，女貞子10 g，皂角刺10 g，莪術10 g，丹參15 g，虎杖10 g，生甘草10 g，黃連6 g，蒼術15 g，姜黃6 g。（2）促排期（COH期：從月經第3天，即加用注射用重組人促卵泡激素日至誘發排卵日）。促排湯加澤蘭15 g，夏枯草9 g、浙貝母12 g、海藻9 g、昆布9 g。中藥飲片均由上海市第六人民醫院藥房提供，中藥予代煎，每袋200 mL，早、晚飯后各1袋溫服。

1.4? 觀察指標

觀察患者促性腺激素（gonadotropins， Gn）使用總量和時間、獲卵數、受精數、受精率、優質胚胎數、優質胚胎率，以及周期取消和OHSS發生情況等。其中受精率=（受精卵數/獲卵總數）×100%;優質胚胎率=（優質胚胎數/正常受精卵裂胚胎數）×100%[6]。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5，結果>2.69為胰島素抵抗[7]。根據我國成人BMI劃分標準，正常BMI為18.5≤BMI<24.0，超重為BMI≥24.0[8]。

1.5? 統計學分析

采用SPSS 24.0統計軟件進行處理，計量資料用“x±s”表示，符合正態分布的兩組樣本間采用t檢驗，不符和則采用秩和檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 兩組患者COH比較

60例患者均完成取卵周期，兩組獲卵數、受精數、優質胚胎數差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組優胚率、受精率高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2? 兩組內不同BMI患者COH比較

觀察組中超重患者19人，BMI正常患者11人;對照組中超重患者20人，BMI正常患者10人。觀察組不同BMI患者間COH各項指標均差異無統計學意義（P>0.05），但對照組中超重患者受精率顯著低于BMI正常患者（P<0.05），優胚率較BMI正常患者有下降趨勢（P=0.05）。超重患者中觀察組受精率和優胚率高于對照組（P<0.05）。BMI正常患者中觀察組與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3? 兩組患者并發癥和不良反應情況的比較

兩組患者未有不適主訴（如頭暈、腹瀉等情況），兩組均無中重度OHSS的發生，肝腎功能均無異常波動。

3 討論

PCOS患者在排卵障礙類不孕癥中約占70%[8]，且多需要內分泌、生殖科等多學科的綜合干預治療，在生活方式和藥物等一線治療失敗時，可考慮輔助生殖技術（assisted reproductive technology， ART）。隨著該技術在臨床不斷的深入實踐，多項研究已明確提示外源性激素的使用損害了線粒體功能或造成卵子透明帶顏色異常，由此，可能對卵母細胞的發育潛能存在不利的影響[9]。COH可能使卵泡過快發育導致成熟度缺乏，又可能改變卵細胞的表觀遺傳修飾，致使卵細胞質量下降[10]。ART的發展過程中，中醫藥的參與率不高，但是中醫藥對于調經種子，即現代醫學所認識的對生殖內分泌軸的調控作用，效果明顯[11]。因此，中醫藥在COH過程中是否能改善卵巢過度敏感、卵泡發育不足、卵子質量和利用率下降等一系列問題，值得當代中醫工作者深入研究。

促排湯是我專科治療PCOS的驗方，前期的臨床及實驗研究均提示具有改善代謝、氧化應激、性激素水平的良好效果[12-13]。因此，本研究在預處理期采用促排湯，在促排移植期加澤蘭，夏枯草、浙貝母、海藻、昆布等治以散結破瘀、固守“通絡”法。從現代藥理學而言，化痰祛瘀散結中藥能改善卵巢血供和功能，提高卵泡質量[14]。同時PCOS患者的卵巢體積較正常增大2～5倍，包膜增厚、堅韌，切面見白膜較正常均勻性增厚2～4倍，鏡下見白膜增厚、硬化，皮質層纖維化，細胞少，血管顯著存在，中醫可作為卵巢“癥瘕”辨治[15]，化痰祛瘀法可有效改善機體高雄性激素、高LH、高胰島素的抵抗狀態，并改善卵子發育的微環境，提高卵子質量[16]。補腎藥物的運用可有助于減少外源性激素的用量[17]，同時可避免高雌激素、孕酮水平的出現，而出現早發黃素化等情況，影響卵子的質量[18]。

本研究驗證了在同等條件下，觀察組和對照組雖然獲卵數、受精數、胚胎著床數、優質胚胎數差異無統計學意義;但觀察組患者優胚率、受精率高于對照組，顯示了中醫藥干預后更符合PCOS患者COH時對于提高卵泡質量的現代策略，且卵子利用率得到明顯提高，提示了中藥治療能提升卵母細胞質量和胚胎發育潛能。另一方面，既往研究[19]已明確BMI既是PCOS發生發展的重要因素，也是COH的重要影響因素。此次研究也發現對照組中超重患者受精率顯著低于BMI正常患者（P<0.05）;優胚率較BMI正常患者有下降趨勢（P=0.05）。但在觀察組中通過促排湯序貫治療，不同BMI患者間COH各項指標均差異無統計學意義（P>0.05）。進一步分析結果顯示：超重患者中觀察組受精率和優胚率均高于對照組（P<0.05）。提示中醫藥的干預，可能改善超重的PCOS患者更為復雜的代謝內分泌失調，從而顯著影響卵子質量，提高受精率、優胚率。

本研究由于樣本量較少，且前期中藥干預時間較少，可能造成觀察組和對照組在COH中獲卵數、受精數、優質胚胎數雖呈現出差異趨勢，但無明顯統計學意義，日后將優化設計方案，擴大病例數做進一步研究。

中醫學源遠流長，雖然COH是現代醫學的產物，但中醫整體觀、動態觀、辨證論治[20]的特色優勢可以在現代診療中融會貫通，指導當代中醫工作者不斷解決臨床出現的新問題，提高臨床療效，減少不良事件的發生。

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