胰島素生長激素激發試驗與可樂定生長激素激發試驗在矮小癥兒童中的應用比較

馬祎喆，舒 豪，林士霞，萬 俊

江蘇省江陰市人民醫院兒科，江蘇江陰 214400

矮小癥指在相似生活環境下，同種族、性別和年齡的個體身高低于健康人群平均身高2個標準差，或低于第3百分位數[1]，其病因復雜，包括遺傳、生長過程中的環境因素，以及性早熟等與內分泌有關的疾病因素，并且這些因素之間可能存在相互作用，其中以生長激素缺乏癥(GHD)和特發性矮小最為常見[2]。 GHD的診斷依賴于檢測血清中生長激素(GH)的水平，但由于生理條件下GH呈現脈沖式分泌，隨機測定血清中GH水平不能準確地反映機體分泌GH的情況，因此目前臨床上用GH激發試驗評價GH分泌情況，也是診斷GHD的“金標準”。由于任何一種激發試驗都存在一定局限性[3]，因此我國的矮身材兒童診治指南及國際上GHD診治指南均建議采用作用方式不同的2種藥物進行激發試驗[1-2,4]，其中一種為促進生長激素釋放的藥物(可樂定、左旋多巴等)，另一種為抑制生長抑制素釋放的藥物(胰島素、精氨酸、溴吡斯的明等)。本研究擬比較臨床上常用的胰島素GH激發試驗與可樂定GH激發試驗的GH峰值、達峰時間及安全性是否存在差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年10月至2020年10月江陰市人民醫院兒科收治的診斷為矮小癥的133例患兒的臨床資料，納入標準：根據中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組2008年制訂的兒童診治指南[4]，選取個體身高低于健康人群平均身高2個標準差者或低于第3百分位數者(本研究采用的身高標準參考文獻[5])。排除標準：(1)甲狀腺功能減退者；(2)腎上腺功能減退者；(3)嚴重肝腎功能損傷者；(4)嚴重貧血及營養不良者；(5)患有癲癇及嚴重心腦血管疾病者。最終入組病例111例，其中男46例，女65例，平均年齡(8.34±2.60)歲。

1.2方法 患兒入院后床位醫生予兒童矮身材相關疾病宣教，護士予相關檢查流程宣教，并進行肝功生化檢查及甲狀腺功能五項、腎上腺、促腎上腺皮質激素水平檢測，每位患兒分別在不同日行胰島素(0.075 IU/kg靜脈注射)GH激發試驗和可樂定(4 μg/kg)GH激發試驗。禁止患兒在試驗中劇烈運動，盡可能保持平臥狀態進行試驗。若患兒推注胰島素后血糖低于2.8 mmol/L，或比注射前降低50%以上為有效刺激；若患兒推注胰島素后血糖仍大于2.8 mmol/L，需追加上次胰島素劑量的半量，追加后血糖仍未下降至2.8 mmol/L以下則為當日胰島素GH激發試驗失敗，需次日再次行胰島素GH激發試驗[6]，若血糖水平判定為有效刺激，予胰島素靜脈注射后 30、60、90、120 min 采血測GH水平，同時監測血糖。外周血GH水平檢測使用美國貝克曼庫爾特生產的UniCel DxI 800免疫分析儀。比較2種 GH激發試驗的GH峰值、達峰時間及不良反應發生情況。胰島素GH激發試驗不良反應判斷：胰島素使用后如出現心悸、冒冷汗、頭暈、精神癥狀、肌肉抽搐、震顫、行為改變、昏迷等癥狀。可樂定GH激發試驗不良反應判斷：患兒如出現惡心、嘔吐、嗜睡、體位性低血壓等癥狀。

2 結 果

2.1胰島素GH激發試驗和可樂定GH激發試驗的GH峰值比較 胰島素GH激發試驗GH的峰值為(6.29±4.52)ng/mL，而可樂定GH激發試驗的GH峰值為(7.45±4.44)ng/mL，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2胰島素GH激發試驗與可樂定GH激發試驗達峰時間比較 胰島素GH激發試驗有83例(74.77%)患兒在30 min GH分泌達到峰值，28例(25.23%)在60 min GH分泌達到峰值；可樂定GH激發試驗有3例(2.70%)患兒在30 min GH分泌達到峰值，84例(75.68%)患兒在60 min GH分泌達到峰值，18例(16.22%)在90 min GH分泌達到峰值，6例(5.41%)在120 min達到峰值，見表1。以60 min為觀察時間點，2種試驗60 min達峰率差異有統計學意義(P<0.05)，胰島素激發組60 min內GH分泌達峰率為100.00%，可樂定激發組60 min達峰率為78.38%，存在峰值延后現象，120 min達峰者占5.41%。

表1 胰島素GH激發試驗與可樂定GH激發試驗達峰時間比較

2.3胰島素GH激發試驗與可樂定GH激發試驗不良反應的比較 在胰島素GH激發試驗中，有12例患兒出現心悸、冷汗、頭暈等輕度不良反應，無神志改變、昏迷等嚴重低血糖不良反應，上述患兒經進食或靜推葡萄糖后癥狀均消失。可樂定GH激發試驗有6例患兒出現惡心、嘔吐等胃腸道反應，10例出現嗜睡癥狀，休息后癥狀均消失；5例出現活動后面色蒼白、頭暈等癥狀，測量血壓低于正常，予臥床休息、抬高下肢后1 h內癥狀均消失。胰島素GH激發試驗低血糖不良反應及可樂定GH激發試驗不良反應發生率分別為10.81%和18.92%，差異無統計學意義(P=0.90)。

3 討 論

GH是由腺垂體嗜堿細胞合成和分泌的單鏈多肽，由191個氨基酸組成，參與調節骨代謝，促進生長[7]。GH缺乏是引起兒童生長遲緩、身材矮小的常見因素之一。兒童GHD病因多樣，臨床主要表現為矮小，可伴有一種或多種垂體激素缺乏，重組人GH對于單純性GHD的治療效果好[8]，誤診或漏診會使患兒的終身高受損，而如果將其他的疾病誤診為GHD，將會增加不必要的醫療支出，更會延誤患兒的診治，因此正確診斷極為關鍵。兒童期GH每日分泌量高于成人，在青春發育期更為明顯。但GH的自然分泌呈脈沖式，約每2～3 h出現一個峰值，夜間入睡后分泌量升高，這種分泌與下丘腦、垂體、神經遞質及大腦結構和功能的完整性有關，有明顯個體差異性，并受睡眠、運動、攝食和應激的影響，故單次測定血GH水平不能真正反映機體的GH分泌情況[9]。經典的GH刺激試驗分為生理性刺激試驗(睡眠試驗、運動試驗)和藥物刺激試驗。生理性刺激試驗在兒童中應用受限，難以獲得可靠資料，而藥物刺激試驗借助于胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴等藥物促進GH分泌，觀察血液中GH水平的動態變化，從而了解垂體調節合成與分泌GH的能力[10]。臨床上予藥物刺激后在一定時間內測定試GH值，目前的判斷標準是觀察時間內任一時間點GH峰值>10 ng/mL為正常；5～10 ng/mL為GH部分缺乏；<5 ng/mL為GH完全缺乏[11]。但既往研究提示健康兒童和GHD患兒存在GH峰值重疊現象，約15%～25%的健康兒童對GH激發試驗的反應不靈敏[12]，因此仍需要大樣本量研究來探討GH峰值分界值的問題，從而制訂相應的臨床指南。

不同藥物激發試驗GH分泌的機制不同，胰島素通過誘發急性低血糖，激活下丘腦單胺類神經元α2受體，促進GH釋放激素的分泌，同時抑制GH抑制激素的分泌，進而影響GH分泌[13-14]；而可樂定是α腎上腺受體激動劑，作用于中樞神經系統α2腎上腺素能受體，促進下丘腦GH釋放激素釋放，促進GH的分泌[15]。本研究中胰島素和可樂定GH激發試驗得到的GH峰值差異無統計學意義(P>0.05)，提示2種激發手段均可反映矮小癥患兒GH的釋放情況。另外，本研究發現，胰島素GH激發試驗GH分泌于30～60 min達到峰值，可樂定GH激發試驗多數于60～90 min達到峰值，60 min內胰島素GH激發試驗GH達峰率明顯高于可樂定GH激發試驗；且可樂定GH激發試驗存在峰值延后現象，有5.41%的患兒在120 min達到峰值，提示可樂定GH激發試驗可能存在假陰性結果，臨床工作中使用可樂定作為激發手段時可能需要延長GH監測時間以降低假陰性率。

胰島素GH激發試驗主要不良反應為低血糖，如患兒合并未控制的癲癇、甲狀腺功能減退癥、腎上腺皮質功能減退癥時，不建議行此激發手段[14]。可樂定是中樞降壓藥，主要不良反應為低血壓。本研究發現，使用0.075 IU/kg胰島素靜脈注射相對安全，無嚴重不良反應發生，也未觀察到可樂定導致嚴重低血壓性休克的發生，胰島素GH激發試驗和可樂定GH激發試驗不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但由于兒科患者的特殊性，進行GH激發試驗時應加強對患兒癥狀及血糖、血壓的監測，并備好搶救藥物，試驗全程需要有醫生在場，試驗前需要對患兒及家長進行相應宣教。

綜上所述，胰島素、可樂定GH激發試驗激發效果及不良反應發生率無明顯差異，在臨床工作中可行胰島素、可樂定兩日序貫激發以評估矮小癥患兒GH分泌情況。但本研究樣本量偏小，今后仍需要通過增加樣本量、進行多中心研究進一步論證。