左側顳葉癲癇患者靜息態腦網絡間功能連接改變研究

吳小寧，付麗媛，李輝，趙春雷，許尚文,，肖慧,

1. 福建醫科大學 福總臨床醫學院，福建 福州 350025；2. 聯勤保障部隊第900醫院 放射診斷科，福建 福州 350025

引言

內側顳葉癲癇（Mesial Temporal Lobe Epilepsy，MTLE）是最為常見的難治性癲癇[1]。主要病理改變是海馬硬化與膠質增生，隨著癲癇反復發作，患者常伴有不同程度的認知障礙，影響患者的生活質量。既往研究顯示癲癇是一種廣泛的腦網絡改變疾病[2‐3]，現已發現存在多種靜息態腦網絡（Resting‐State Networks，RSNs）結構及功能連接異常與認知功能障礙密切相關，包括默認網絡、執行控制網絡、突顯網絡（Salience Network，SN）、視覺網絡、背側注意網絡等。獨立成分分析（Independent Component Analysis，ICA）是研究腦網絡功能連接的方法之一，基于數據驅動模式，可提取靜息態下不同的功能腦網絡成分[4‐6]，這種方法已廣泛應用于多種中樞神經系統疾病的腦網絡功能連接的研究[7‐8]。先前的研究多是局限在關注腦網絡具體網絡節點的改變[9‐10]，而采用ICA方法對左側內側顳葉癲癇（Left Medial Temporal Lobe Epilepsy，LMTLE）患者同時選取多個腦網絡進行網絡間功能連接的對比研究較少。為了更加深入的了解腦功能及其異常改變，我們應該在關注具體的腦區異常的基礎上，進一步從網絡水平研究不同的腦區之間存在相互聯系以及在MTLE患者中這些聯系可能發生的異常改變。在本研究中，我們通過基于組水平的ICA方法提取LMTLE患者和正常對照組的4個靜息態功能網絡，通過比較分析，探討了LMTLE患者和正常對照組間默認網絡、SN、執行控制網絡間的功能連接的改變，從而幫助我們理解LMTLE潛在的未被發現的病理生理機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取自 2017年5月至2019年6月經手術病理證實為左側海馬硬化的MTLE 患者19 例，其中男性8例，女性11例；年齡15～45歲，平均（30.05±8.23）歲；病程2～13年，平均（6.74±2.58）年；受教育3～16年，平均（9.05±3.82）年；均經手術病理證實存在相應一側的海馬硬化。納入標準：① 病例資料齊全且經手術病理證實為左側海馬硬化TLE患者；② 病程>1年，癲癇發作頻率≥1次/月，抗癲癇藥治療后無緩解；③ 右利手，年齡范圍為15～50歲；④ 能夠耐受MRI檢查。排除標準：① 有明確的腦外傷病史、精神疾病家族史、精神障礙、酗酒史或長期用除抗癲癇藥外的其他用藥史，有心腦血管病、嚴重的肝腎疾病、糖尿病及其他的系統性疾病；② 有短暫性腦缺血缺氧發作、習慣性暈厥、偏頭痛或其他可能影響腦網絡間功能連接的疾病；③ 被試者不能耐受MRI檢查。同時選取20例與LMTLE組年齡、性別及受教育程度均匹配的右利手健康志愿者作為正常對照組，其中男性9例，女性11例；年齡15～45歲，平均（29.35±7.39）歲；受教育3～19年，平均（9.65±3.76）年。所有受試者均經醫院倫理委員會批準，且簽署了知情同意書。

1.2 檢查方法

采用蒙特利爾認知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估每個被試者的認知水平，量表分數≥26為認知正常。采用3.0 T Siemens Magnetom Trio Tim超導磁共振掃描儀及12通道相控陣線圈。患者仰臥，頭先進，囑被試者帶上耳塞，閉眼、靜止不動，雙耳內置入棉團以降低噪聲干擾，用配套的泡沫墊固定頭部以減少頭動，囑咐患者盡量不進行刻意的思維活動。首先行T2WI軸位掃描以排除顱腦占位、腦水腫、腦梗塞、腦萎縮等顱腦疾病者，然后行全腦矢狀面三維磁化準備快速梯度回波（3D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo Imaging，MP‐RAGE）T1WI，參數 ：TR/TE =1900 ms/2.5 ms，層厚=1.0 mm，層間距=0，層數160層，FOV =240 mm×240 mm，翻轉角=9°。

靜息狀態下功能磁共振（resting state functional Magnetic Resonance Imaging，rs‐fMRI）數據采集，參數：采用平面回波成像序列，TR=2000 ms，TE=21 ms，FOV=240 mm×240 mm，層厚=3.8 mm，層間距=1 mm，掃描層數33層，翻轉角=90°，采集時間點數為 240個時間點。

1.3 數據處理及分析

1.3.1 數據預處理

在MATLAB 2013a工作站平臺使用DPARSF‐V2.3（Data Processing Assistant for Resting‐State MRI） 軟 件 對 導 入 的rs‐fMRI 掃描數據進行預處理，包括去除前10 個時間點、時間校正、頭動校正、圖像配準、空間標準化和平滑，進行數據預處理。

1.3.2 ICA提取

采用GIFT 軟件包（group independent component analysis toolbox，version 2.0e）對fMRI數據進行組水平上的ICA。采用 0.01～0.08 Hz 進行低頻濾減低高頻噪聲及低頻漂移，并且通過線性回歸的方法去除協變量（Removal of Covariance），去除運動、腦脊液信號、白質信號及全腦平均信號對低頻同步振蕩信號的影響。參考以往文獻[11‐12]，在LMTLE 組和正常對照組分別挑選出4個RSNs，分別是前默認網絡（Anterior Default Mode Network，aDMN）、后默認網絡（Posterior Default Mode Network，pDMN）、SN、中央執行網絡（Central‐Executive Network，CEN）。

1.4 統計分析

1.4.1 一般資料分析

采用SPSS 21.0統計學分析軟件進行統計學分析，年齡、病程、受教育年限等計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

1.4.2 ICA數據分析

用SPM8的單樣本t檢驗的隨機效應統計感興趣的ICs，獲取每個RSN群體水平空間分布圖，校正閾值為P<0.05。

1.4.3 網絡間功能連接的分析

提取每一組每個被試的感興趣成分的時間序列，對每組單個被試的4個腦網絡平均時間序列進行Pearson相關分析，將得到的相關系數做Fisher’s Z轉換，對Z值行單樣本t檢驗判斷每一對腦網絡之間是否具有相關性（P<0.05），若有統計學意義，行雙樣本t檢驗比較組間網絡間功能連接情況。

2 結果

2.1 一般資料分析結果

兩組間年齡與受教育年限均為計量資料且符合正態分布，采用t檢驗得出兩組被試者的年齡及受教育程度比較，差異均無統計學意義（表1）。

表1 受試者基本信息表

與對照組相比，LMTLE組的MoCA評分明顯降低，其中除定向能力的減低無統計學意義外，其余均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 LMTLE組和對照組MoCA評分的比較（mean±SD，分）

2.2 組內網絡間功能連接情況

對照組的aDMN‐CEN、pDMN‐SN間為負功能連接，其余均為正功能連接（圖1），左內側顳葉癲癇組的pDMN‐SN間為負功能連接，其余均為正功能連接（圖2）。

圖1 正常對照組內網絡間功能連接情況

圖2 左側內側顳葉癲癇組內網絡間功能連接情況

2.3 組間網絡間功能連接情況

與正常對照組相比，LMTLE組的CEN‐aDMN之間的功能連接發生改變，正功能連接增加，與aDMN‐pDMN、aDMN‐SN、CEN‐SN、pDMN‐SN、pDMN‐CEN 功 能 連 接比較，差異無統計學意義（P>0.05）（圖3 ，表3）。

圖3 左側內側顳葉癲癇與正常對照組組間網絡間功能連接情況

表3 LMTLE與正常對照組組間網絡間功能連接（mean±SD）

3 討論

rs‐fMRI技術作為一種無創，便捷的方法被廣泛應用于人類大腦功能活動特性的研究。本研究基于ICA，分離出aDMN、pDMN、CEN、SN，進行組間網絡間功能連接的比較，發現LMTLE與對照組均存在正向及負向功能連接，說明人類的高水平認知過程依賴于大腦網絡之間平衡的動態相互作用，腦網絡功能連接是一個復雜的相互協調的過程。

默認網絡在靜息狀態下活躍，在執行認知任務時活性降低[13]，與抽象思維、記憶提取等多種認知任務有關，既往有研究表明默認網絡并不是一個同質性網絡[14]，Damoiseaux等[15]發現輕度認知功能障礙患者默認網絡后部連接減少，前部及腹部連接增加，本研究選取了aDMN、pDMN，發現癲癇組aDMN與CEN間連接明顯增強，但pDMN與其他網絡間功能均未見明顯差異，說明aDMN與pDMN存在異質性，與其他網絡的連接方式存在差異。

CEN主要針對外部的刺激任務，參與到工作記憶信息等多個高級認知功能的處理。大量研究顯示CEN的功能連接異常與認知障礙有關[16‐17]。Zhang等[18]在關于海馬硬化的MTLE患者的研究中，發現DMN與其他腦區的功能連接明顯降低，而本研究LMTLE組患者的CEN‐aDMN網絡之間的正向功能連接明顯增加（P<0.05），以往研究認為這種功能連接的增加可能是其他腦區損傷之后的代償性增加[19]，但也有研究認為這可能是一種非適應性的改變[20]，并不能完全替代原有的腦區及腦網絡功能，根據本研究的結果，考慮CEN‐aDMN功能連接的增加是癲癇反復發作后網絡間建立了不恰當的代償或重組所致，進而影響認知功能。

SN參與大腦自下而上的信息處理過程，評估外環境的刺激，與執行控制網絡同為任務正激活網絡，有研究表明SN調節認知過程中默認網絡與執行控制網絡的競爭[21]。Wei等[22]發現全身性強直陣攣發作的特發性全面性癲癇伴認知功能障礙的患者SN與執行控制網絡連接明顯增加、與默認網絡的連接明顯減少，但本研究發現SN與執行控制網絡、aDMN及pDMN功能連接較對照組略有差別，但差異無統計學意義，考慮可能與前人研究的入組年齡有關。Onoda 等[23]及He 等[24]發現，隨著年齡增長，SN內及其與其他默認網絡、執行控制網絡等與認知功能相關網絡的連接減少。因不同年齡層網絡連接的差異，需進行年齡匹配減少對結果的影響。還有可能與本研究納入的樣本量偏少有關，后期需擴大樣本量。TLE患者復雜的腦網絡間功能連接印證了其臨床癥狀的復雜性和多樣性。

本研究的局限性：① 沒有排除抗癲癇藥物治療對研究的影響；② 樣本量較少，需進一步擴大樣本量；③ 本研究未對其他與認知功能相關網絡進行研究。