一種用于微血管功能無創評估的系統設計和應用

黃寧，李桂香，王君，唐元梁，楊軍政，吳新社

1. 廣東省醫療器械研究所 國家醫療保健器具工程技術研究中心 廣東省醫用電子儀器設備及高分子材料制品重點實驗室，廣東 廣州 510500；2. 中山大學南方學院，廣東 廣州 510970；3. 廣州再生醫學與健康廣東省實驗室，廣東 廣州 510700

引言

微循環是人體血液循環系統的重要組成部分，主要功能是進行血液和組織之間的物質交換，吸收營養并排除代謝廢物[1‐2]。如果微循環功能出現障礙，將影響組織器官的正常代謝，誘發多種疾病，如高血壓、糖尿病及許多心腦血管疾病等[3‐6]。以上疾病的早期病變及異常往往都是微血管功能出現障礙，常規檢查不一定能發現，使用對應系統對微血管功能進行評估對于疾病的早期篩查和預防具有重要的意義，能夠提示患者在初期“病情可逆”的階段出現時即采取措施。同時，對于2020年出現的新冠疫情的大爆發，多名學者在研究中發現，新冠疫情與血管功能也存在一定的關聯[7‐8]。因此，檢測微血管系統的正常與否，對于疾病的早期診斷和治療具有非常重要的意義[9]。市面上的微血管檢測系統多為有創使用，本文擬設計一種用于微血管功能無創檢測的系統，解決以上問題。

本系統設計的原理為熱波動法，即對人體手指皮膚進行熱刺激后，健康人群和微血管功能障礙人群的溫度波動會表現出不同的特點。實際上，人體皮膚的溫度信號是由多個特征頻率的子信號疊加組成，包括內皮調節頻段信號（周期50～105 s），神經調節頻段信號（周期20～50 s），肌源性調節頻段信號（7～20 s），呼吸調節頻段信號（2～7 s），心跳調節頻段信號（0.5～2 s）[10‐11]。以內皮調節頻段信號為例，內皮調節主要影響的是NO的合成活性，該調節作用與血流震蕩的頻率緊密相關，而血流震蕩的頻率約為0.01 Hz[12‐13]。

眾所周知，熱波動法評估微血管功能可提供很好的理論和實驗基礎。前人研究中對多名健康人和二型糖尿病患者進行了一系列實驗[14‐16]，分別對受試者的指尖皮膚進行加熱刺激，采集受試者的皮膚溫度變化數據進行頻譜分析，提取出肌源調節、神經調節、內皮調節相應頻段的信號后，結果發現健康人群和糖尿病患者這些調節信號存在明顯差異：健康人群的肌源、神經、內皮調節的信號的波動在熱刺激前后有明顯的增加，而糖尿病患者卻無明顯變化。Minson等[17]發現局部熱刺激可誘導反應性充血，特別是在40 ℃左右時內皮調節作用明顯增強。唐元梁[18]建立了毛細血管網的模型，并利用大鼠反應性充血試驗，發現糖尿病組大鼠的神經、肌源性頻段的皮膚波動溫度與正常組的大鼠有較大的差異。

目前，國內外基于熱波動分析方法對皮下微循環調節功能進行檢測的相關產品非常少。俄羅斯FMDiagnostics公司的Microtest 100WF通過檢測低幅值皮膚溫度波動來分析微血管運動，但是功能單一、價格昂貴且無法導入外部數據。唐元梁等[19]基于熱波動法，設計了可視化的信號分析程序，使用小波分析方法對微循環血流/溫度信號進行時頻分析，并提取出不同頻段的信號波動分量幅值變化信息，同時具備波動相關性分析功能，支持數據的靈活導入導出，以及數據庫查詢管理。但是該軟件僅僅是實現上位機的數據可視化分析功能，并未涉及加熱和數據采集模塊，針對此問題，本文基于STM32設計了用于微血管功能無創檢測的加熱和數據采集系統。

1 系統概要

本文設計了一種用于微血管病變檢測的加熱系統，利用局部熱刺激誘導反應性充血的原理進行檢測。本裝置使用精度0.1 ℃，分辨率0.0085 ℃的高精度溫度傳感器作為溫度數據采集裝置，STM32作為主控芯片，調節PWM波形的脈沖寬度調整加熱片的功率和溫度，通過USB轉串口模塊將數據傳送到電腦端，醫學研究人員可以在電腦端使用波形分析軟件對信號進行分析和疾病早期診斷。本裝置對于溫度的穩定性要求較高，需要在較短的時間內（<3 min）將溫度加熱至40.5 ℃，之后保持溫度在40.5 ℃，波動幅度<±1 ℃。本系統在加熱片的控制中，利用PID方法來調節PWM波形的占空比信號，該信號通過MOS管開關電路進行功率放大，驅動并調節加熱片的加熱過程。

另外，本系統采用指尖熱刺激法，通過加熱片（加熱片由鎳珞合金電熱絲和硅橡膠外殼組成，功率為10 W）對手指（食指或中指）指尖皮膚持續熱刺激（熱刺激的整個過程中手指不能移動），并測量指尖溫度的變化，根據熱刺激前后指尖皮膚溫度信號的分析，提取出肌源、內皮和神經調節的頻段信號，用于對微血管功能的進一步評價。

其中，對皮膚的熱刺激分為三個階段：① 升溫階段：通過加熱器的作用，使手指皮膚的溫度從自然狀態升溫至40.5 ℃，這個過程對溫度的要求為：升溫快，超調小，到達平衡穩定的時間限制在3 min以內；② 恒溫階段：對手指持續10 min的恒溫加熱，加熱溫度穩定在（40.5±1）℃；③ 降溫階段：關閉加熱器加熱功率，使得手指溫度降低回其自然狀態下。

2 硬件結構

系統架構如圖1所示，STM32作為主控芯片，完成上位機串口通信，I2C溫度傳感器通信，加熱片PID溫度控制，顯示屏顯示等功能。溫度傳感器采用TI公司的高精度測溫芯片TMP117，精度為0.1 ℃，具有16位分辨率，分辨率可達0.0078 ℃，使用I2C接口與STM32進行通信，采用WSON封裝，尺寸為2.0 mm×2.0 mm。加熱器為圓形，直徑1 cm，內部為鎳珞合金電熱絲，外部用硅橡膠包裹封裝，滿功率10 W，電壓5 V。使用兩個溫度傳感器TMP117，一個用于測量環境溫度，一個用于測量手指皮膚溫度。TMP117焊接在PCB板，PCB引出引腳后與STM32主控板連接，PCB板尺寸與加熱器相同，與加熱器一起放置于手指夾持器中。采用MOS場效應管AOD4148作為加熱器的驅動電路，其柵極連接至STM32的IO口，通過控制IO的PWM波形的占空比，來調節加熱器的加熱功率。硬件如圖2所示，為方便示意，圖片中將加熱器和溫度傳感器PCB從手指夾持器中拉出，實際使用過程中應當將其放回至手指夾持器中。

圖1 系統架構圖

圖2 硬件實物圖

3 溫控算法

本系統的設計難點在于熱刺激過程的控制，由于加熱器與手指皮膚接觸，加熱器的溫度變化同時受到環境、皮膚、導熱材料等多方面影響，具有非線性、時變、滯后、不對稱的特點，控制難度較大。同時血管功能的檢測對溫度的穩定性和控制精度提出了較高的要求，進一步增加了控制難度。本文在傳統的PID控制方法中增加了附加因子和環境因子，附加因子的主要作用是當溫度偏差較大時增加調節速度，當溫度偏差較小時減少調節誤差波動，環境因子的作用在于減少外界環境溫度的影響。

整體采用PID算法進行溫度控制，傳統PID控制算法的控制信號如公式(1)所示。

其中，err為實際溫度與期望溫度的誤差，Kp為比例系數，Ki為積分系數，Kd為微分系數。傳統的PID控制方法往往難以實現較為精確的控制，容易出現震蕩。而如果采用模糊控制、神經網絡控制、自適應控制等方法復雜，需要占用較多的計算資源，在低成本低功耗的單片機應用設備上難以實現。而采用附加控制因子的控制方法能夠在調節效果和硬件成本上取得較好的平衡，本文中采用附加增抑因子和環境因子對PID進行改進，控制信號如公式(2)所示。

其中，α(t)為附加增抑因子，β(t)為環境因子。由于單片機的溫度采集和控制都是按照離散時間采樣，所以單片機中的控制信號如公式(3)～(4)所示。

增抑因子α(k)的作用是在遠離目標溫度時適當的增強控制，當接近目標溫度時抑制加熱。由于加熱片在升溫過程和降溫過程中體現出不同的慣性，所以在升溫階段應當抑制加熱，降溫階段應當增強加熱。而且加熱片與人體的皮膚接觸，受到人體的自身溫度調節作用的影響，表現出較大的遲滯特性，所以在超溫時應當關斷加熱功率。具體的，增抑因子α(k)的取值分以下幾種情況：① 當e(k)<‐0.5，此時溫度已經出現超調，由于加熱片的遲滯特性，需要及時切斷加熱功率，即α(k)=0；② 當e(k)>3時，加熱溫度與目標溫度較遠，可以適當地增加加熱功率，可取α(k)=1.8；③ 當e(k)<3時，如果e(k)e(k‐1)，表明處于降溫階段，可適當增加功率，可取α(k)=1.5。

環境因子的作用是平衡環境因素的影響，當環境溫度高時，適當降低控制強度，當環境溫度低時，適當增加控制強度，環境因子的取值，見公式(5)。

其中，Tenv(k)為環境傳感器的測量溫度值，Tref為參考溫度值，其值選擇為參數整定時的參考環境溫度。

4 試驗效果

在本研究中系統對手指皮膚進行加熱，加熱數據上傳到開發的GUI時頻分析軟件[19]中進行分析處理（圖3），軟件利用小波分解算法來提取手指溫度信號的不同特征頻率的子信號，這些子信號可以反映人體血管的內皮調節、神經調節、肌源調節的功能，通過手指熱刺激前后的各個子頻段信號的波動幅度的對比，使用內皮指數、神經指數、肌源指數進行評估，為受試者的微血管功能“打分”，為心血管功能的評估提供了有益的幫助。

圖3 內皮、神經、肌源調節頻段的信號提取和評價

5 實驗數據分析

選取13名受試者進行測試，通過詢問受試者的各種身體狀況，以及受試者的生活習慣包括是否抽煙、是否有規律的作息、是否經常鍛煉、是否經常喝酒、是否有糖尿病史、是否有心血管疾病史、以往心電圖檢查結果，以及受試者的年齡、體重、血壓值、心率值、既往病史等各種情況，將被測對象分為兩組，一組為健康人群，一組為存在心血管功能障礙的風險人群。利用基于小波分析設計的GUI時頻分析軟件[19]進行分析，得到了所有被試者的血管功能評價的指數和評分指標，見表1。

表1 實驗結果

由表1中可知，健康受試者的內皮功能評分基本>60分，具有微血管功能障礙風險的受試者的內皮功能評分基本<60分，而處于健康與風險的臨界狀態的受試者的評分在60分附近。同時，該評分與受試者的生活習慣、年齡、既往病史等存在較強的關聯，對于經常酗酒、經常抽煙、熬夜、飲食不健康、長期久坐、缺乏運動、長時間心情低落、年齡較大、有既往心血管病史或糖尿病史，以往的體檢中有多項指標超標的受試者，軟件評分的分數非常低，低至10分以下；而對于很少喝酒、不抽煙、經常鍛煉、作息規律、健康飲食、心理狀態樂觀積極、年齡處于青壯年、無既往心血管病史及糖尿病史、歷次體檢指標都正常的受試者，得分則表現優異，可達到90分以上。實驗結果表明，采用本方案設計的加熱和數據采集系統，配合基于MATLAB GUI設計的時頻分析軟件，得到的評價指標能夠有效地篩選出微血管功能存在功能障礙風險的人群。

6 總結

微血管的早期病變或功能障礙會誘發多種疾病，而目前常規檢查難以診斷，所以對微血管功能進行早期評估具有重要意義。目前市場上對于微血管功能進行早期評估的設備非常少，價格昂貴而且難以操作，本文采用STM32設計了一款使用簡單、成本低廉的新型微血管功能無創評估系統。本系統由STM32處理器、溫度傳感器和加熱片組成。對于該系統的難點問題即熱刺激的調節問題，本系統使用附加因子的PID控制方法進行控制，設計的加熱系統升溫快、超調小、穩定性好。配合基于MATLAB GUI開發的上位機血管功能評價軟件，可以很好地對血管的內皮調節、神經調節和肌源調節的功能進行評估，為早期血管疾病診斷提供了幫助。實驗結果表明，微血管功能的健康狀態與該系統給出的評價指標一致，微血管功能健康狀態越好，則系統給出的評分越高，可以通過系統的評分來反映人體微血管功能的狀態。雖然目前實驗的樣本較少，但后續研究將繼續擴大實驗樣本數量，對該系統做更全面的測試和驗證。