中美醫療器械應急審批制度與實踐分析

嚴舒，陳娟，歐陽昭連

中國醫學科學院醫學信息研究所 醫療器械與藥物戰略情報研究室，北京 100020

引言

2020年新型冠狀病毒肺炎在全球爆發，包括檢測試劑、口罩、防護服、呼吸機在內的醫療器械在陡然激增的需求下，先后在各國出現嚴重短缺現象，給疾病的診療以及醫務人員和民眾的防護帶來巨大挑戰。為應對抗疫醫療器械短缺問題，我國迅速啟動醫療器械的應急審批程序，加速抗疫急需醫療器械的上市效率，在保障抗疫醫療物資供應方面發揮了巨大作用[1‐2]。

相比于我國醫療器械的應急審批程序，美國針對緊急突發事件的醫療對策產品緊急使用授權（Emergency Use Authorities，EUA）制度建立更早，歷史應用實踐較多，制度更為成熟、完善[3‐4]。本研究將對比中國醫療器械應急審批與美國緊急使用授權的制度體系與實踐情況，分析我國制度的特點與不足，通過經驗借鑒，為進一步完善我國醫療器械應急審批與應急使用相關制度提供參考。

1 中美醫療器械應急管理制度

1.1 美國醫療器械緊急使用授權

EUA程序是美國在緊急突發事件下保障醫療對策產品供應的重要措施，即當沒有足夠已獲批上市產品或其他替代產品時，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）可發布EUA，對緊急狀態下用于診斷、治療或預防嚴重威脅生命疾病的未獲批上市的醫療對策產品或已上市產品的未獲批用途進行授權使用，產品的范圍包括藥品、醫療器械、生物制品等[5]。

1.1.1 法律基礎

EUA的法律基礎是美國《聯邦食品藥品管理法案》（FD&C Act）第564節，收載于《美國法典》（U.S. Code）第21編E部9章360bbb‐3條，即緊急情況下醫療產品的授權[6]。該條款在2004年基于《生物防御計劃法案》（Project BioShield Act）的修訂首次被提出，規定當面臨或潛在面臨國內、公共衛生或軍事緊急事件時，允許美國衛生與人類服務部（Health and Human Services，HHS）部長授權醫療對策用品的使用。此后，該條款歷經3次修訂，分別是基于2013年的《大流行與全風險防范再授權法案》（Pandemic and All‐Hazards Preparedness Reauthorization Act)、2016 年的《21世紀治愈法案》（The 21st Century Cures Act）和2017 年的《第 115‐92 號公法》（Public Law 115‐92）。

1.1.2 職責劃分

EUA程序涉及多個部門，其中FDA在授權程序中承擔主要職責，HHS、美國預防與疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）和其他機構也參與部分決策工作（表1）。醫療器械的EUA審評由FDA下屬的器械與放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）負責，又具體分為體外檢測產品和非體外檢測產品的審評[7]。此外，該程序還規定在公共衛生的緊急狀態下，允許FDA對緊急授權使用的醫療器械采取一定應急措施，包括豁免部分醫療器械產品在生產、儲存和流通階段的動態生產質量管理規范（Current Good Manufacturing Practices，CGMP）要求，延長FDA批準儲備的醫療器械的使用期限等[8]。

表1 美國緊急使用授權（EUA）程序主要涉及部門與職責

1.1.3 緊急授權流程

當相關部門負責人確定滿足緊急事件條件時，HHS部長將宣布進入緊急狀態，允許啟動EUA程序（表2）。FDA局長在咨詢HHS防備和響應助理部長辦公室、美國國立衛生研究院和CDC意見后，即可展開對醫學對策產品的授權，通常基于一個緊急事件可發布多個EUA[9]。

表2 啟動美國EUA程序的四種緊急狀態

在正式提交EUA申請之前，FDA鼓勵申請人提前準備并進行前置申請（pre‐EUA），就申請產品情況、是否適合申請以及申請所需材料與FDA進行探討。醫療器械的緊急授權需具備以下前提：① 存在特定CBRN引發的嚴重危及生命的疾病；② 產品在引起緊急事件的疾病預防、診斷或治療方面具有效果；③ 產品已知和潛在的收益大于已知和潛在的風險；④ 沒有足夠的已獲批準產品或可獲得的替代產品。

正式EUA申請所需審評材料和標準由FDA視具體情況確定，通常包括產品安全性、有效性、風險與收益信息數據和已上市可替代產品的信息等，相比于常規注冊，FDA對EUA產品申請所需材料和格式有一定程度放松。審評之初，FDA會就產品情況確定審評的優先級別，考慮因素包括聯邦政府需求、公共衛生與臨床需求、評審材料是否充足、產品是否用于政府儲備、產品當前所處研發階段等。醫療器械EUA評審由CDRH協調內部與外部專家共同開展，評審可在數小時至數天內完成。中心在審評后給出是否給予授權使用的建議，由FDA局長簽發EUA授權函或決定不予授權，由FDA局長辦公室與相關中心共同起草該產品的說明、禁忌癥、授權條件、授權范圍、豁免情況等信息，并在聯邦公告上進行公示。產品獲得授權后，FDA還將確保使用和管理EUA器械的人員知悉該產品來自緊急授權，知曉產品的收益與風險情況，FDA還會對授權產品進行持續監控并開展不良事件報告。

EUA的終止存在多種可能：① 當HHS部長與相關部門會商后宣布緊急狀態結束，授權將隨緊急狀態終止而自動終止；② 緊急狀態尚未終止，但授權已滿1年期限，此時HHS與FDA可決定是否延長該產品授權期限；③ 當產品使用產生一定數量或嚴重的副作用，產品無效，企業自行要求撤回，或產品審批狀態已經發生改變等。在宣布EUA終止之前，HHS部長要為此次緊急事件中授權使用產品的后續處置提供建議。

1.2 中國醫療器械應急審批

與美國EUA制度相似，我國建立了醫療器械應急審批程序，對突發公共衛生事件應急所需，且在我國境內尚無同類產品上市，或雖在我國境內已有同類產品上市，但產品供應不能滿足突發公共衛生事件應急處理需要的醫療器械進行加速審批[10]。

1.2.1 法律依據

《關于印發醫療器械應急審批程序的通知》（下文簡稱《程序》）[10]發布于2009年，是原國家食品藥品監督管理總局結合我國突發公共衛生事件法律法規框架發布的部門工作文件，目的是在突發公共衛生事件時期，對各級醫療器械監管部門盡快完成應急所需醫療器械的審批進行指導，參考的醫療器械監管法規包括：《醫療器械監督管理條例》[11]、《醫療器械注冊管理辦法》[12]、《醫療器械生產監督管理辦法》[13]等（圖1）。

圖1 我國醫療器械應急審批制度法律依據

1.2.2 管理體系

國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）是我國醫療器械應急審批的主管部門，負責根據突發公共衛生事件的形勢與需求，決定程序的啟動和終止時間。與常規審評、審批流程相似，醫療器械的注冊檢測由具有醫療器械檢驗資質的檢測中心開展，技術審評的主體是各級醫療器械審評機構，質量管理體系核查和行政審批則仍根據器械類型分別由國家、省（自治區、直轄市）醫療器械監管部門負責。當程序啟動后，各級醫療器械監管部門及相關檢測與審評機構則根據各自職能開展應急審批工作。

1.2.3 應急審批流程

正式申請前，申請人需要先向NMPA提交應急審批申請、綜述資料及相關說明材料，NMPA設立特別專家組，對申請應急審批的醫療器械進行評估，在3日內給出是否予以確認的答復，并界定確認產品的管理類別。此外，獲得應急審批確認的醫療器械在注冊檢驗階段也將獲得提速，相關檢測機構將在24 h內組織開展器械的注冊檢測，并及時出具檢測報告，省去了常規程序中注冊申請前就需要完成的注冊檢驗時間。

我國醫療器械的應急審批流程基本與常規審批流程保持一致，第一類醫療器械采取備案管理；第二、三類醫療器械應急審批仍包含提交注冊申請、轉交評審機構、技術評審、行政審批等步驟，但在審批時限上進行了大幅縮減，盡可能提高急需醫療器械的上市效率。如圖2所示，應急審批程序中最明顯的提速環節是技術審評與行政審批，如果按時間上限計算，應急程序將縮短近90%的時間。

圖2 我國醫療器械常規審批與應急審批程序

但值得注意的是，《程序》本身只涉及產品審評、審批階段內容，并未對臨床實驗階段如何提速作出說明，也未對于產品獲批和應急程序終止后醫療器械的管理和延續注冊作出規定與指導。

2 制度的應用與實踐

2.1 美國緊急授權實踐歷史

從美國EUA歷史應用情況來看，2009 至2019 年FDA曾多次發布EUA，授權使用未上市的體外檢測試劑用于突發公共衛生事件中的傳染性疾病的檢測，針對疾病包括H1N1流感、H7N9流感、冠狀病毒、埃博拉病毒、腸病毒D68和寨卡病毒，授權使用了50余種病毒和抗體檢測試劑[14‐15]。美國針對其他類型醫療器械的EUA僅有一個，是2009年發布的用于部署H1N1流感防護用N95口罩的國家戰略儲備，該EUA授權了來自5家企業的15種型號的N95口罩的緊急使用[16]。

2.2 中國應急審批實踐歷史

我國曾在多次疫情防控中啟動醫療器械應急審批程序，加速以診斷試劑為主的醫療器械產品上市[17‐18]。針對2014年的埃博拉疫情，原國家食品藥品監督管理總局啟動了應急審批程序，制定了緊急情況下埃博拉病毒檢測試劑性能評估和臨床試驗政策，醫療器械技術審評中心建立了相應的技術審評方案，指導企業開展檢測試劑產品研發和注冊申報。通過應急審批程序，5 種埃博拉病毒核酸檢測試劑快速上市[19]。此外，在2013年和2016年，我國還分別啟動了針對H7N9禽流感病毒和寨卡病毒檢測試劑的醫療器械應急審批程序。

2.3 新冠肺炎疫情下的應用

針對此次新冠病毒肺炎疫情，美國HHS于2020年2月4日發出聲明，認定疫情在美國的形勢已滿足緊急事件條件，并正式宣布啟動EUA程序[20‐21]。此后，FDA陸續通過EUA授權了多種類型醫療器械的緊急使用，主要包括體外診斷試劑、個人防護用品及其消殺設備、呼吸機以及少量其他類型醫療器械。值得一提的是，美國EUA除了授權醫療器械產品，還根據醫療器械的短缺形勢分批對醫療器械生產企業、檢測中心和實驗室等的防護產品進口及標準等事項發布集中授權，授權使用了大量符合特定標準和要求的產品，在緩解疫情期間醫療器械短缺問題上起到了重要作用[22]。

為應對新冠病毒肺炎疫情，國家衛健委于2020年1月20日發布通告，正式將新型冠狀病毒感染的肺炎納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，并按甲類傳染病進行管理[23]。當日NMPA召開緊急會議，決定正式啟動醫療器械的應急審批程序，各省、自治區、直轄市醫療器械監督部門迅速跟進，制定地方應急審批方案，加快醫用口罩、醫用防護服、紅外測溫設備等醫療器械的審批。僅6天后，來自4家企業的4種用于新冠肺炎病毒核酸檢測產品通過應急審批上市。此后，又有多種新冠肺炎病毒核酸、抗體檢測產品與配套設備、防護服、醫用防護口罩、醫用外科口罩、一次性口罩、紅外測溫設備等醫療器械通過應急審批通道快速注冊上市[24]。

從圖3的獲批產品對比來看，我國應急審批程序啟動后最先獲批的是病毒核酸診斷試劑，有7種產品于1月下旬集中上市，此后又有33種體外診斷試劑陸續通過NMPA應急審批上市。我國醫用防護服、醫用防護口罩等防護用品獲批產品數量較多，2月至3月期間大量醫用防護服通過應急審批獲批上市，而醫用防護口罩產品上市的峰值出現在4月底。截至2020年6月7日，通過應急審批的醫用防護服和醫用防護口罩分別是345種和227種。美國此次EUA程序晚于我國應急審批程序兩周啟動，并于啟動當天授權了CDC的病毒核酸檢測試劑，而來自企業的診斷試劑是在3月中旬以后才陸續通過EUA授權，此后，美國又有89種檢測產品陸續獲得授權。美國包括呼吸機在內的其他醫療器械緊急授權主要集中在4月至5月初，而FDA針對口罩的EUA是分批集中進行的。

圖3 中國應急審批與美國緊急授權醫療器械情況

3 總結與建議

總體來看，我國醫療器械應急審批程序和美國EUA程序都引入了審評部門的早期介入，程序較為快速高效，審批流程較為合理，在應對突發公共衛生事件醫療器械短缺的問題中起到重要作用。美國EUA程序具有更高的法律效力和更寬的內容覆蓋范圍，程序的啟動條件、授權流程、產品范圍、終止規定和各部門職責等內容均已寫入《聯邦食品藥品管理法案》并公布、編纂于《美國法典》中，使程序更加制度化與規范化，且內容與細節在多次實踐中不斷完善。同時，美國EUA產品不屬于上市產品，僅在緊急事件期間授權使用，所以在審評方面也有所放松。我國醫療器械應急審批制度基于突發公共衛生事件管理制度和醫療器械監管框架于2009年建立，未進行過修訂，審批流程與常規注冊沒有實質性區別，主要思路是通過審批各階段的優先和提速，在加快產品上市的同時保證產品質量。從另一角度來看，由于我國第二類醫療器械審批權限在各省（自治區、直轄市）局，分散了應急審批工作壓力，一定程度上提高了中低風險醫療器械的審批效率，但各地方局在應急審批程序啟動、終止和注冊證有效期給予方面存在差異。

3.1 健全應急審批制度體系

建議對《程序》規定范圍進行延展，將審批程序的啟動、終止、公告、更新等機制寫入程序，明確《程序》適用的產品范圍，規范各級醫療器械監管機構責權和聯動機制，并加強與現行醫療器械監管政策的銜接，以利于各級醫療器械行政管理機構、技術審評機構和產品注冊企業提前準備，加快企業申請進程，提高行政部門審批效率和管理規范化水平。

3.2 科學優化審批條件

建議在確保器械安全性的基礎上適當放寬應急審批中對臨床數據的要求和臨床實驗數據認可范圍，完善應急審批程序與已進入常規注冊通道產品審批流程的銜接，為審評審批難度較大、耗時較長的第三類醫療器械產品的應急上市創造條件。

3.3 加強產品上市后監管

不同于美國EUA產品的授權使用，通過我國應急審批的醫療器械產品雖然注冊證有效期較短，但仍可以視為上市產品進入市場流通，這也對此類產品的上市后監管提出更高要求。建議我國各級醫療器械監管部門加強應急審批產品的流通、使用和質量管理，做好產品的可追溯管理和信息公開，加強檢查力度與不良反應報告管理，并引導企業盡早決策開展延續注冊或按注冊證有效期停止相關產品生產，保障醫療器械的安全性，維護正常市場秩序，也避免企業的資源浪費和經濟損失。