術前外周血炎癥指標對腎癌預后價值的評估

楊 雷，李加兵，陳 代，陳 晗，翁同輝，湯召兵

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶 400016)

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常見的泌尿系癌癥之一，每年新發病例數在男性癌癥患者中居第6位(約5%)、女性中居第8位(約3%)[1]。手術切除是局限性RCC的治療方法[2]，但術后約20%～30%的患者會復發[3-4]。目前，由于免疫治療、放射治療和分子靶向藥物等多種治療策略的進展，晚期RCC的臨床療效得到了提高[2，5-6]，RCC患者的5年生存率可以達到75%[1]。但是，由于藥物治療無效、局部復發和遠處轉移等原因，RCC患者在長期隨訪中的生存率仍不理想。因此，確定患者的預后因素對患者的危險分層、治療選擇和長期預后具有重要價值。常用的預后因素有TNM分期、病理分級和組織學分型等。但是，這些常用的預后因素存在著預測精度有限、費用高、檢測困難、結果滯后等缺點。

近年來，許多研究都證實了癌癥與全身炎癥反應之間有著密切的關系[7-9]，全身炎癥反應通過多種炎性細胞因子如白介素-6、白介素-8參與了癌變，在外周則表現為循環白細胞和血小板計數的變化[7，10-11]。因此，一些血液計數指標已成為許多實體器官腫瘤術前潛在的預后標志物，如中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)與血小板淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)均與RCC的預后相關[12-14]。而系統免疫炎癥指數(Systemic immune-inflammation index，SII)作為一種新的外周血炎癥指標，也與包括RCC在內的多種腫瘤的預后顯著相關[15-17]。但目前RCC相關的研究報道仍較少，因此，本研究旨在評估對比RCC患者術前PLR、NLR及SII對腎細胞癌的預后價值，對明確患者的危險分層、治療選擇和長期預后具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究納入了2013年1月—2017年12月在重慶醫科大學附屬第一醫院住院確診RCC并行腎部分切除或腎全切手術治療、且經病理學檢驗結果證實的202例RCC患者。排除標準：合并其他腫瘤、急性或慢性炎癥、合并血液或免疫系統疾病、術前常規實驗室檢查未能獲取的患者、失訪患者。記錄患者術前臨床特征，包括：年齡、性別、中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數、腫瘤類型、TNM分期、Fuhrman分級。腫瘤根據第8版TNM分期標準進行分期[18]及Fuhrman標準進行分級[19]。術前相關實驗室檢查數據在術前1周內收集。所有的患者術后隨訪常規行體格檢查、胸片、腹部超聲、泌尿系統CT或MRI等影像學檢查及實驗室檢查。術后，患者前2年每3個月或6個月隨訪復查1次，2年后每年隨訪復查1次。隨訪過程中，記錄患者的總體生存期 (overall survival，OS)以及腫瘤無進展生存期(progression-free survival，PFS)，其中OS定義為術后至(任何原因導致)死亡的時間，腫瘤PFS定義為術后至腫瘤出現進展的時間。所有納入患者均簽署書面知情同意書，本研究獲得重慶醫科大學附屬第一醫院倫理道德委員會的批準。

1.2 外周炎癥指標的獲取實驗室所有檢查均在術前1周內完成。根據外周血的中性粒細胞計數(neutrophil count，N)、淋巴細胞計數(lymphocyte count，L)和血小板計數(platelet count，P)計算得出NLR(N/L)、PLR(P/L)、SII(P×N/L)。使用X-tile 3.6.1軟件來確定NLR、PLR、SII的截點值(cut-off point)，根據該值將患者分為高水平組和低水平組，選取兩組之間OS差異最大的值作為最佳截點值。

1.3 統計學分析采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。繪圖使用Graphpad Prism 8.0.2。采用Kaplan-Meier法進行生存分析和描繪生存曲線，并對不同分組患者的生存率進行log-rank檢驗。對RCC預后的影響因素進行單因素和多因素Cox回歸分析，確定風險比(HR)及其95%置信區間(95%CI)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者的基本資料本研究共納入109例男性患者(54%)和93例女性患者(46%)，平均年齡為(57.4±11.9)歲，平均隨訪時間為(53.6±17.4)月，隨訪區間為7～90月。研究期間共有13例患者(6.4%)死亡，中位生存時間為51個月。

2.2 術前炎癥指標的最佳截點值根據X-tile 3.6.1軟件得出NLR的最佳截點值為3.6，根據截點值將患者分為低NLR組(<3.6,n=161，79.7%)和高NLR組(≥3.6，n=41，20.3%)。PLR的最佳截點值為206.0，根據截點值將患者分為低PLR組(<206.0，n=182，90.1%)和高PLR組(≥206.0，n=20，9.9%)。SII的最佳截點值為804.8，根據截點值將患者分為低SII組(<804.8，n=176，87.1%)和高SII組(≥804.8，n=26，12.9%)。

2.3 術前炎癥指標與其他臨床特征的關系高NLR、高PLR和高SII均與較高的腫瘤分期(TNM分期)、較差的病理結果(Fuhrman分級)相關(P<0.05)，而與年齡、性別和病理類型并無統計學關系(P>0.05，表1)。

表1 術前炎癥指標與臨床特征的關系 [例(%)]

2.4 生存分析單因素分析結果提示PLR、NLR、SII、TNM分期、Fuhrman分級是影響RCC患者OS和PFS的危險因素(P<0.05)，年齡、性別與RCC患者OS和PFS無關；而組織學類型(是否為透明細胞癌)與RCC患者PFS相關(P<0.05)，與OS無關。將單因素分析中與OS、PFS相關的因素納入多因素分析，結果顯示，在NLR、PLR和SII中，只有SII是OS和PFS的獨立預后因素(HR=4.54，95%CI：1.13～18.27，P=0.033；HR=3.27，95%CI：1.12～9.58，P=0.031)(圖1)；同時Fuhrman分級和TNM分期也是OS和PFS的獨立預后因素(表2)。

圖1 根據SII分層時RCC患者OS(總體生存期)(A)、PFS(無進展生存期)(B)的Kaplan-Meier曲線

表2 影響RCC患者OS和PFS的單因素和多因素分析

3 討 論

關于腫瘤和炎癥之間的關系于19世紀首次提出，其基礎是觀察到腫瘤經常起源于慢性炎癥的部位，并且腫瘤的活檢樣本中常有炎癥細胞的浸潤[20]。近年來，炎癥和惡性腫瘤之間的關系再次得到了廣泛的關注。一方面，炎癥過程中產生多種炎性細胞因子和趨化因子促進腫瘤的發展、侵襲和轉移；另一方面，腫瘤導致組織破壞、累積DNA損傷等，引發炎癥反應[21-23]，進而影響循環白細胞和血小板計數的變化。

血小板在炎癥、腫瘤的發展和進展中發揮關鍵作用。血小板與腫瘤細胞相互作用，釋放促血管生成的細胞因子，通過血管生成創造有利于腫瘤生長的微環境[24-25]。同時，PALUMBO等[26]發現血小板可以限制自然殺傷細胞清除腫瘤細胞的能力。中性粒細胞過去認為與癌癥無關，然而，最新的研究認為中性粒細胞可能在腫瘤的發生、進展和轉移中起重要作用，包括抑制上皮細胞修復、促進血管生成和免疫逃逸[21，27-28]。淋巴細胞通過分泌細胞因子誘導細胞死亡，抑制腫瘤的增殖和遷移，引起宿主對惡性腫瘤的免疫應答[21]。研究表明，腫瘤浸潤淋巴細胞越多，抗腫瘤的治療作用越強，預后越好[29-31]；相反，淋巴細胞減少，則預后較差[32-33]。綜上所述，NLR、PLR以及SII等綜合中性粒細胞、血小板及淋巴細胞水平的炎癥指標與腫瘤的預后密切相關。

本次研究分析對比了NLR、PLR和SII3個炎癥指標，發現高NLR、高PLR和高SII均與較高的腫瘤分期(TNM分期)、較差的病理結果(Fuhrman分級)顯著相關。在單因素分析中，NLR、PLR和SII三者都是OS、PFS的預測因素。但在多變量Cox回歸模型中,只有SII是OS、PFS獨立的預后因素，高SII組的腎癌患者預后較差，這與HU、OZBEK 等[17，34]的研究結果一致。這說明，SII是RCC患者的一個強有力的預后標志物，且在NLR、PLR和SII三者中，SII對腎細胞癌的預后評估價值最強。SII的升高可能反映了中性粒細胞升高、血小板升高和/或淋巴細胞減少，這些因素都與RCC預后不良有關[17，34-35]。因此，SII在臨床應用中可用于危險分層，預測腎癌患者的預后，指導RCC患者的治療、輔助治療和隨訪。且由于SII是基于外周血中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數計算而得，一般在治療前常規檢測，SII還有價格低廉、計算方便、容易獲取等優勢。但是，SII同樣具有局限性，非腫瘤相關炎癥、免疫缺陷或者血液疾病都會引起SII變化的風險更大。因此，我們在臨床工作中應綜合考慮患者的特殊情況。

綜上所述，本研究發現術前高SII水平是RCC患者預后較差的獨立危險因素，其預后價值可能優于其他炎癥指標。