抗體技術的研發現狀與展望

武瑞君，桑曉冬，李治非，敖 翼，范 玲

（中國生物技術發展中心，北京 100039）

抗體類生物治療藥物因其具有靶向性強、特異性好、治療效果顯著等優點，在生物藥中占據著舉足輕重的地位［1］。近年來，抗體藥物獲批數量顯著增加，市場占有率節節攀升，成為生物藥中增長最快的領域。隨著抗體藥物的需求不斷加大，抗體技術的發展也日新月異，從多克隆抗體制備到單克隆抗體篩選，取得了鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體到全人源抗體等一系列突破性的成果，抗體技術成為生物技術領域特別是生物醫藥領域研究的熱點?？贵w藥物隨著抗體技術的不斷創新而發現，同時技術創新又加速了新的抗體藥物的研發速度和生產水平的提升［2-4］。不斷創新抗體技術等關鍵核心技術，將變革性新技術應用于抗體等藥物的研發，對推動我國抗體藥物自主研發乃至新藥創制具有重要意義。本文介紹抗體技術發展歷程，系統綜述雜交瘤單克隆技術、抗體文庫展示技術、轉基因動物技術和單細胞測序技術等最新技術，對抗體新技術研發的重要性進行分析，并對未來發展予以展望。

1 發展歷程

伴隨著抗體的發現和對抗體認識的不斷加深，抗體技術的研究正在不斷拓展。廣義的抗體技術包括抗體的生產及與應用相關的所有技術，狹義的抗體技術則是指與抗體生產相關的技術。根據發展歷程，抗體技術可分為多克隆抗體技術、雜交瘤單克隆抗體技術和基因工程抗體技術3個階段。

1.1 多克隆抗體技術

多克隆抗體發現于19世紀末。1890年，德國科學家Behring和日本科學家Shibasaburo發現，用白喉毒素免疫動物獲得的免疫血清中有一種能夠中和白喉毒素的物質存在，這種白喉毒素的抗血清即為一種多克隆抗體［5］。多克隆抗體的制備多通過免疫動物獲得，當抗原注射到動物體內后就會產生針對該抗原的抗體。大多數抗原表面成分復雜，具有多種不同的抗原表位，因而免疫血清中產生的抗體為針對多種抗原成分或抗原表位的、綜合的、不均一的多克隆抗體［2］。目前，恢復期患者血漿療法用于急性病毒性傳染病的應急治療仍受到廣泛關注，如在流感、埃博拉、嚴重急性呼吸綜合征（SARS）及新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）流行期間均使用患者恢復期血漿療法進行治療或臨床研究［6］。

1.2 雜交瘤單克隆抗體技術

單克隆抗體出現于20世紀70年代。1975年，英國科學家Kohler和Milstein將能夠產生抗體的B淋巴細胞和腫瘤細胞融合［7］，成功建立了雜交瘤單克隆抗體技術，成為第二代抗體生產技術。體外培養的B淋巴細胞能夠產生抗體但不能長期存活，而腫瘤細胞可以無限繁殖，將二者融合，融合后的子代細胞既可產生抗體，又能夠無限傳代，從而獲得抗體純度高、理化性質均一、特異性強的單克隆抗體［3］。

1.3 基因工程抗體技術

基因工程抗體出現于20世紀80年代早期。1984年，Morrison等［8］首次報道了人鼠嵌合抗體?；蚬こ炭贵w亦稱為重組抗體，是指利用重組DNA和蛋白質工程技術等對編碼抗體的基因按不同需要進行加工改造和重新裝配，經轉染適當的受體細胞所表達的抗體分子。利用基因工程抗體技術減少抗體鼠源成分，增加人源化程度，降低免疫原性，成為第三代抗體技術［4］。目前常見的技術包括鼠源抗體人源化技術，以及抗體文庫展示技術、轉基因小鼠技術和單細胞測序技術等人源抗體篩選技術。

2 最新研究進展和應用

隨著現代生物技術的不斷發展，結合抗體藥物的生物學特性，研發人員在傳統抗體技術的基礎上不斷優化創新，力求通過更簡便快速的方法，獲得免疫原性更低、人體相容性更好及成本更低的治療性抗體。

2.1 雜交瘤單克隆抗體技術

雜交瘤單克隆抗體技術是在體細胞融合技術基礎上發展而來，將免疫動物的B淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合，形成在體外長期存活并分泌免疫球蛋白的雜交瘤細胞，通過克隆化得到來自單個雜交瘤細胞的雜交瘤單克隆細胞系，生產大量單克隆抗體（圖1）。此過程中，雜交瘤細胞2次篩選至關重要［9］。最傳統的二次雜交瘤篩選方法為有限稀釋法［9］。該方法操作簡單，不需要特殊設備，但人工操作速度慢、效率低、耗時長、易出錯，不能滿足高通量篩選的要求。流式分選技術也較多用于雜交瘤細胞的篩選，在細胞表面或細胞內標記熒光信號，通過熒光信號強度反映細胞的抗體表達水平，并將收集高熒光信號強度的細胞，再通過有限稀釋或單細胞收集器得到高水平表達的單克?。?0］。該方法具有自動化速度快和精確度較高等優點，但需要對細胞進行熒光標記，且檢測結果易受細胞周期影響。

圖1 雜交瘤技術聯合鼠源抗體人源化技術路線示意圖.PEG HAT：聚乙二醇次黃嘌呤-氨基蝶呤-胸腺嘧啶核苷培養液.

隨著技術進步，目前一種新的雜交瘤篩選技術——全自動細胞篩選系統（Cellcelector）得到廣泛使用。該方法使用半固體培養，使細胞生長成單個獨立、分散、無法移動的單克隆，加入熒光標記克隆檢測試劑并捕獲目標抗體后，在細胞克隆中形成熒光暈狀物質。通過比較克隆細胞與克隆細胞周圍暈直徑的大小，計算出產生抗體的比例，即質量系數。用機械臂及挑頭自動化挑取質量系數最高的細胞克隆獲得最高的抗體生產克隆［11-12］。作為最新一代技術，該全自動細胞篩選系統具有高通量，自動化，高效率，可編程、量化和存檔及追溯等優點，可縮短研發周期，降低成本。

雜交瘤單克隆抗體技術方便、簡單、成本低，但僅能用于鼠源抗體篩選。1986年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的第一個抗體藥物莫羅單抗（muromomab-CD3）即為用雜交瘤技術篩選的鼠源抗體，但鼠源抗體能夠被人體免疫系統識別，引起強烈的人抗鼠抗體反應，使得藥物療效減弱，并引起嚴重的不良反應。因此，利用雜交瘤技術直接獲得的鼠源抗體藥物在臨床應用上受到極大限制，除少數化療用鼠源抗體仍在臨床使用外，鼠源抗體基本已被淘汰。為解決這一問題，科學家利用基因工程方法對鼠源抗體進行人源化，在一定程度上減弱了人抗鼠抗體反應。直至1994年，美國FDA才批準了第二個抗體藥物即人鼠嵌合抗體藥物阿昔單抗（abciximab）上市。此后，通過雜交瘤技術篩選得到抗體通常需要進一步進行人源化改造，才能作為抗體藥物進入臨床應用。

2.2 抗體文庫展示技術

抗體文庫展示技術是近30多年快速發展起來的一項技術，已成為抗體工程的前導工具。由于不能直接用雜交瘤技術獲得人源抗體，所以抗體文庫展示技術主要用來篩選人源抗體。利用聚合酶鏈反應（PCR）從B細胞中擴增出抗體的重鏈和輕鏈群，將它們連入合適的載體表達隨機的聯合抗體文庫（圖2）。按抗體基因來源，目前抗體庫主要有天然抗體庫、半合成抗體庫、全合成抗體庫和混合抗體庫等類型。同時，隨著計算機輔助分析和虛擬設計的發展，還發展出表位特異性的靶向抗體庫技術平臺。根據抗體文庫所用載體的不同，目前主要的技術有噬菌體展示技術、酵母表面展示技術、核糖體展示技術和mRNA展示技術等［13］。

圖2 抗體文庫展示技術路線示意圖（噬菌體展示文庫為例）.

噬菌體展示技術的基礎為噬菌體侵蝕細菌并利用細菌表達自身外殼蛋白等過程。1985年，Smith等［14］第一次將外源基因插入絲狀噬菌體f1的基因Ⅲ，創建了噬菌體展示技術。該方法純化步驟簡單，不要求昂貴的試劑和設備，但是存在肽庫容量只能達到1×109、系統依賴于細胞內基因表達等缺點，且噬菌體展示文庫一旦建成，很難再進行有效的體外突變和重組，一定程度上限制了文庫中分子遺傳多樣性［15］。2002年，美國FDA批準上市的首個全人源抗體藥物阿達木單抗（adalimumab）就是利用噬菌體展示文庫篩選得到的。同時，具有結構簡單、相對分子質量小、穩定性強、易于重組改造、組織穿透力強等優點的納米抗體，也通常是利用免疫羊駝聯合噬菌體展示文庫技術篩選而來，如2018年9月美國FDA批準上市的目前唯一一個納米抗體藥物卡普賽珠單抗（caplacizumab），即是利用該技術研發得到。

酵母細胞表面展示技術是一項真核蛋白展示技術。1997年，Boder和Wittrup等［16］將抗熒光素蛋白的單鏈可變區與α凝集素結合亞基的N端融合，首次建立了酵母展示系統。作為真核表達系統，酵母細胞表面展示技術可以對蛋白進行翻譯后修飾，且真核分泌系統有“質量”控制機制，能阻止錯誤折疊的蛋白被輸運出內質網。此外，可使用流式細胞術對已構建的酵母細胞庫進行定量和實時篩選，高效便捷［13］。2020年，美國FDA批準在巴斯德畢赤酵母細胞表達得到的抗體藥物依普奈珠單抗（eptinezumab）上市，使其成為首個酵母表達的抗體藥物。目前該技術也被用于納米抗體的開發。

此外，核糖體展示技術［17］和mRNA展示技術［18］作為新興的克隆展示技術，完全在體外進行。通過構建DNA文庫，在體外進行轉錄與翻譯，最終形成“mRNA-核糖體-蛋白質”（核糖體展示技術）或“cDNA-mRNA-蛋白質”（mRNA展示技術）三聚體，使目的蛋白的基因型（mRNA）和表型（蛋白質）聯系起來，最后從中分離mRNA或cDNA進行逆轉錄PCR（RT-PCR）擴增。該類技術與噬菌體或酵母細胞展示技術相比，具有建庫簡單、庫容量大、分子多樣性強、篩選方法簡便、可通過引入突變和重組技術提高靶標蛋白親和力等優點。同時，mRNA展示技術經逆轉錄形成的cDNA/mRNA雜交雙鏈，還避免了RNA二級結構和三級結構對體外篩選的干擾［19］。目前，越來越多的研究人員將該類技術應用于新藥開發等領域。如二磷酸腺苷核糖基化是一種可逆的蛋白質翻譯后修飾，廣泛存在于多種病毒、細菌和真核生命體內，在調節炎癥信號通路中發揮重要作用。然而，該種修飾在細胞內豐度相對較低，并處于單體修飾和多聚體修飾2種形式的動態變化中，缺乏商用的特異性抗體，限制了研究人員對其進行大規模研究。蘇黎世大學Micheal團隊使用核糖體展示技術和定向進化策略，獲取了一種突變體eAfr1521，并將其應用于二磷酸腺苷核糖基化修飾的研究，為后續研發提供了新的工具和策略［20］。

2.3 轉基因小鼠技術

1985年，科學家首次提出將人源抗體基因導入小鼠生殖細胞，通過建立轉基因小鼠來生產人源抗體的建議，該想法的提出開創了人源抗體生產研發的新思路［21］。1989年，Brüggemann等［22］首次構建了人源抗體重鏈基因載體，將人IgG基因座轉入小鼠體內，引起基因重排并表達IgM。轉基因小鼠技術是應用基因工程技術破壞小鼠內源抗體基因，然后將人抗體基因轉入小鼠體內，再使用目標抗原免疫轉基因小鼠，從而在其體內表達相應抗體的技術（圖3）。該技術使抗原抗體免疫反應在小鼠體內進行，保證了抗體類別轉換的完整性、抗體克隆選擇的多樣性及抗體親和力成熟的自然機制，因此利用該技術得到的抗體具有良好的親和性、穩定性和可溶性等。由于該技術體系難度較大，具有技術壁壘高的特點，僅有少數公司掌握，主要有XenoMouse，UltiMab，VelociImmune和Kymab等轉基因小鼠。

圖3 轉基因小鼠技術路線示意圖.

XenoMouse小鼠、UltiMab小鼠、VelociImmune小鼠和Kymab小鼠分別是美國Cell Genesys公司、Medarex公司和再生元（Regeneron）公司及英國Kymab公司研究人員培育而成。XenoMouse小鼠與UltiMab小鼠作為第一代轉基因小鼠，技術類似，均轉入了人IgH和Igκ的主要基因，同時小鼠自身的IgH和Igκ失活。VelociImmune小鼠和Kymab小鼠類似，將小鼠的IgH和Igκ的V區精確地替換為對應的人IgH和Igκ的V區，同時保留了小鼠自身所有C區和其他基因表達調控原件。利用上述4種轉基因小鼠均有獲得美國FDA批準上市的抗體藥物，其中美國Medarex公司利用UltiMab小鼠研發的抗體藥物獲批最多，達10個，如2009年獲批的4個抗體藥物卡那單抗（canakinumab）、優特克單抗（ustekinumab）、戈利木單抗（golimumab）和奧法木單抗（ofatumumab）及2014年獲批程序性死亡受體1抗體納武單抗（nivolumab）。美國再生元公司利用轉基因小鼠開發埃博拉病毒中和抗體。2020年，美國FDA批準的首個埃博拉抗體療法因馬澤布（inmazeb）即利用轉基因小鼠技術研發。COVID-19疫情期間，美國再生元公司也利用該轉基因小鼠技術開展了新型冠狀病毒中和抗體的研發工作。

目前，我國研究團隊也在積極建立轉基因小鼠相關研發體系。和鉑醫藥公司培育了Harbour小鼠，擁有H2L2和HCAb 2個品系。H2L2小鼠能產生具有2條全人源重鏈和輕鏈的單克隆抗體，HCAb小鼠能產生獨特的具有全人源可變區片段的重鏈抗體。重慶市畜牧科學院培育了CAMouse小鼠，擁有全人抗體轉基因小鼠CAMouseHG和全人單域抗體轉基因小鼠CAMouseH2個品系。

2.4 單細胞測序技術

單細胞測序技術即單個B淋巴細胞抗體制備技術，是近年來新發展的一類快速制備單克隆抗體的技術，是根據每個B細胞只含有1個功能性重鏈可變區DNA序列和1個輕鏈可變區DNA序列，以及每個B細胞只產生1種特異性抗體的特性，將單細胞分離鑒定技術結合PCR技術形成的一種全人源單克隆抗體的體外表達系統（圖4）。利用該技術產生的抗體具有全人源性、高度抗原特異性、親和性高和基因多樣性豐富等優勢，被廣泛應用于腫瘤治療、病原微生物感染治療、自身免疫疾病檢測和治療及人類免疫系統研究等各個領域［23］。單細胞測序技術主要包括單個B細胞分選，抗體基因擴增和克隆及抗原特異性抗體表達、篩選和鑒定等過程。如何分選得到單個B細胞是單細胞測序技術最重要的挑戰之一。相對傳統的B細胞分選策略是通過溶血空斑技術［24］、顯微操作法、磁珠分選法［25］、流式分選法［26］和激光切割法等技術，將單個細胞分離捕獲至容器，具有精確和節省細胞等優點，但單個細胞操作成本較高。隨著單細胞測序技術飛速發展和細胞分選技術的不斷優化和改進，目前有以下幾種較成熟的技術或平臺。

圖4 單細胞測序技術路線示意圖.

單液滴微流控技術（Drop-seq）是一種通過微流控裝置，將細胞和帶有條碼、分子標簽的引物微珠一起裝入微小的液滴中，其中條碼用于標記細胞，分子標簽用于標記轉錄本，每個液滴作為逆轉錄和PCR的微小反應室，含有1個細胞和1個微珠。同1個細胞的mRNA被標記上相同的條碼，因此可以通過條碼區分不同細胞的轉錄本。目前常用的商業化單細胞測序平臺10×Genomics就是基于該技術衍生而來，利用“雙十字”微流體交叉系統，橫向孔道逐個導入凝膠微珠，第一個縱向道輸入細胞，凝膠微珠和細胞碰撞被吸附在微珠上，然后通過微流控技術運送到第二個縱向的“油管”通道，形成一個個油滴凝膠微珠。每一個凝膠微珠都布滿了不同的條碼和分子標簽連接的序列，細胞裂解后進行轉錄、測序。該方法具有操作簡便、耗時短、成本低、通量高等優點，建庫僅需約12 h，7 min內可完成100～80 000個細胞的捕獲［26］。

單孔板測序技術（Microwell-seq）是基于微孔板和帶有條碼的引物，對大量的細胞進行轉錄組分析的方法。該技術與Drop-seq不同之處在于把微液滴換成了微孔，將細胞懸液和帶有條碼的引物微珠鋪在微孔板的微孔中，使每個微孔含有1個細胞和1個微珠，細胞裂解后，細胞中的mRNA被微珠捕獲，這樣同1個細胞中的mRNA都帶有相同的條碼標記，然后混在一起進行轉錄和測序［27］。

Beacon單細胞光導系統是美國Berkeley Lights公司開發的一款能夠快速進行單細胞分析的細胞分選和成像系統，通過整合微流控的納升級微反應器技術、光電定位技術以及計算機系統等，實現單細胞分選、培養、檢測和收集的自動化和一體化。其中基于Beacon系統的抗體早期發現流程可以概括為免疫和抗體分泌細胞富集、抗體分泌細胞鋪板、抗性克隆鑒定、陽性克隆挑選及抗體序列獲取、克隆和表達等5個環節。該技術對常規方法進行了系統革新，大大縮短了研發周期，提高了研發效率［28］。

單細胞測序技術可以實現高通量篩選和測序，目前在抗體藥物篩選領域應用日趨廣泛，由于該技術近10年才高速發展，暫無獲批上市的藥物，但有多個利用該技術研發的藥物正處于臨床試驗階段，如擬用于治療巨細胞感染的司韋單抗（sevirumab）和治療癌癥的普林木單抗（pritumumab）等。其中，由美國渤健（Biogen）生物技術公司研發的阿杜卡尼單抗（aducanumab）備受關注，該單抗是一種靶向寡聚β淀粉樣蛋白、用于治療阿爾茨海默病的研究性藥物。研究人員對比了來自無認知障礙健康老年受試者和具有緩慢認知衰退的老年受試者的B細胞文庫，利用單細胞測序技術開發了人源重組單克隆抗體阿杜卡尼單抗。研究結果顯示，接受阿杜卡尼單抗治療的患者在認知和功能指標如記憶、定向和語言方面獲益顯著，個人理財、做家務（如清潔、購物和洗衣）以及獨立外出旅行等日常生活活動也有獲益［29］。該公司于2020年7月向FDA提交了阿杜卡尼單抗生物制品許可申請，美國FDA于2020年8月受理，并授予了優先審查，目前正在同時接受歐盟和日本監管機構的審查。COVID-19疫情期間，單細胞測序技術成為研發新冠病毒中和抗體的主流技術，美國禮來（Eli Lilly）公司聯合加拿大AbCellera Biologics公司、韓國國立保健研究院等團隊，以及中國科學院微生物研究所、清華大學和北京大學等多個中國團隊開展相關研究，其中LY-CoV555（美國禮來公司團隊研發）和JS016（中國科學院微生物研究所團隊研發）組成的中和抗體聯合療法于2021年2月9日獲批美國FDA緊急使用授權［30-33］。

3 不同抗體技術優勢和劣勢對比

雜交瘤單克隆抗體技術、抗體文庫展示技術、轉基因小鼠技術和單細胞測序技術作為4種常用的抗體技術，各自具有不同的優勢和劣勢（表1）。

表1 4種主要抗體技術優勢和劣勢對比

雜交瘤單克隆抗體技術成熟、方便、成本低，但是僅能用于鼠源抗體篩選，且鼠源抗體能夠被人體免疫系統識別，引起嚴重的不良反應，因此利用雜交瘤技術篩選得到抗體通常需要進一步進行人源化改造。

與雜交瘤單克隆抗體技術相比，抗體文庫展示技術省去了細胞融合的步驟，擴大了篩選容量，可以直接得到人源化抗體基因，且抗體文庫展示技術正在快速發展，不斷衍生出體內、體外、真核等不同的表達系統，為篩選鑒定特異性抗體提供了更多方便的平臺。但目前抗體文庫展示技術仍不能廣泛用于完整IgG抗體的展示，需要首先片斷化展示后重建完整抗體分子，易篩選到非特異性的結合或親和力低下的抗體，且抗體庫難以儲存和運輸，是相關科研材料共享的一大阻礙。在美國FDA已批準上市的抗體藥物中，利用該技術篩選的僅占約10%。如何克服以上問題將是未來該技術發展的重要方向。

盡管首個全人源抗體來自噬菌體展示技術，但轉基因小鼠技術仍是目前全人源抗體藥物領域應用最廣泛的主流技術，具有高效、快速和對人體蛋白具有較好的免疫原性等優點。利用該技術產生的抗體整體上成功率更高，已研發出治療銀屑病、黑色素瘤和高膽固醇血癥等多種疾病的全人源單克隆抗體。截至2019年11月，美國FDA批準的30個全人源抗體藥物中，有21個來自轉基因小鼠技術，占比70%。但由于人和小鼠之間免疫系統組成存在差異，如何通過轉基因小鼠獲得更接近人體天然產生的抗體結構，仍然是未來研究的主攻方向。

單細胞測序技術具有快速、高通量、不受轉化效率的限制等優點，可直接從B細胞篩選全人源性、高特異性、高親和性的抗體，且隨著一些先進儀器用于單細胞測序平臺，該技術已成為篩選病毒類抗原抗體的主流技術。目前該技術還未完全發展成熟，且抗體來源受限于B細胞，較難獲取靶向自身抗原的抗體，但未來仍有很大的開發空間和應用前景。

4 分析和展望

抗體藥物以其獨特的優勢，在惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染類疾病的診斷和治療中發揮著越來越重要的作用，具有廣闊的應用前景。2021年2月11日，美國FDA批準再生元公司研發的血管生成素樣蛋白3抗體依維蘇單抗（evinacumab）上市，作為全新作用機制的降脂藥，用于患有純合子家族性高膽固醇血癥的≥12歲兒童和成人患者，商品名為Evkeeza。依維蘇單抗的獲批標志著美國FDA批準的抗體藥物達到100個。伴隨著不同學科的匯聚和深度融合、分子生物學技術和重組抗體技術的不斷完善和高通量測序技術的飛速發展，抗體技術在不斷進步和革新，抗體藥物也不斷朝著免疫原性更低、人體相容性更好、成本更低等方向發展。因此，加強可轉化底層技術的基礎研究，不斷創新抗體技術等關鍵核心技術，提升創新藥物研發技術平臺能力建設，不斷將變革性新技術應用于抗體等藥物的研發，對推動我國抗體藥物自主研發乃至新藥創制具有重要意義。

4.1 加強基礎研究，提高源頭創新能力

目前我國進入臨床研究的創新藥物多為國外已知靶點和先導化合物的跟蹤性創新藥物，基礎研究薄弱是我國醫藥產業發展長期受制于人的根本原因之一。因此，包括抗體藥物研發在內的新藥研發要主動對接科技前沿新突破，持續加強新靶點的發現與驗證、藥物作用的新機制等基礎研究，提高我國新藥創制的基礎研究水平，逐步掌握創新引領的主動權，從模仿創新轉變為在某些方向上實現原始創新，全面提高源頭創新能力。

4.2 加強制約發展的關鍵核心技術突破，全面提升核心競爭力

關鍵核心技術對優化新藥創制體系、促進制藥產業轉型升級以及實現自主可控具有至關重要的戰略意義。抗體藥物研發經歷了多克隆抗體技術、雜交瘤單克隆抗體技術到現在的單細胞測序技術等一系列技術迭代，顯著提高了藥物研發效率。因此，要圍繞制約抗體藥物研發技術、抗體衍生物研發技術（如雙功能抗體、納米抗體和抗體支架展示技術等）以及抗體進一步應用技術（如嵌合抗原受體T細胞技術、嵌合抗原受體NK細胞技術和抗體藥物偶聯物等）等新藥創制不同階段的關鍵核心技術，結合我國新藥創制現狀，突破共性關鍵技術，開展高通量藥物篩選新技術、高通量測序技術、人源化動物模型構建技術、人工智能藥物設計技術、智能藥物制備技術、質控技術和佐劑研發技術等關鍵技術研發，全面提升我國新藥創制的核心競爭力。

4.3 避免同質化競爭，形成產品專利保護樹

目前我國藥物研發同質化競爭嚴重，聚焦單一靶點往往有幾十種以上的在研藥物，導致“多、小、散”現象凸顯。因此，在立足自主創新、尋找差異化的同時，要高度重視知識產權工作，加大對原始創新的激勵保護，用知識產權鑄造發展利器。在抗體等藥物整個研究與開發的全過程，重視對研發技術、產品組方、活性成分、質控方法、制劑及新的醫藥用途等方面實施全方位的專利保護和布局，形成產品專利保護樹，穩固主要核心產品的市場地位。