MRI特征對預測兒童髓母細胞瘤分子亞型的價值

趙 江，鄭 慧，張征委，金 彪

上海交通大學醫學院附屬新華醫院放射科，上海 200092

髓母細胞瘤（medulloblastoma，MB）是兒童最常見的高級別小腦胚胎性腫瘤，占兒童中樞神經系統惡性腫瘤的15%～25%，好發于后顱窩，常侵犯小腦半球、第四腦室及腦干［1-2］，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將其劃分為Ⅳ級。WHO將MB的病理學類型分為經典型MB、大細胞/間變型MB、促纖維增生/結節型MB和MB伴廣泛結節；隨著分子生物學技術的快速發展，利用基因檢測技術，又進一步將其分為4種分子亞型，包括WNT型、SHH型、Group 3型及Group 4型［3］。每種分子亞型都有特定的年齡分布、遺傳變異，以及臨床表現和預后，這在MB術后輔助治療方案的選擇上有著重要的價值［4］。

本研究回顧經手術后病理學檢查證實為MB的患兒資料，經隨訪獲得患兒基因檢測分子分型報告，將符合條件的55例MB患兒納入本次研究中，并按照分子亞型將患兒分為4組，通過整理各分子亞型患兒的臨床資料、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）特征，測量彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）參數值，并進行對照研究，為基于MRI特征預測MB分子亞型提供重要線索，以期利于臨床治療方案的調整及預后評估。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2017年5月—2020年5月上海交通大學醫學院附屬新華醫院經手術后病理學檢查證實的MB患兒55例，其中男性患兒32例（58.2%），女性患兒23例（41.8%），年齡1～13歲，平均年齡（5.44±3.19）歲。依據基因檢測報告將55例不同分子亞型的MB患兒分為4組。納入標準：年齡＜18歲；檢查前未接受任何相關治療；配合檢查，影像學資料齊全；均經手術后病理學檢查及基因檢測確定分子亞型。所有患兒均行MRI平掃、MRI增強掃描和DWI檢查。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器

采用荷蘭Philips公司的Achieva/Interal 3.0 T和美國GE公司Signal HDxt 3.0 T MRI掃描儀，使用8通道頭顱線圈。所有患者均行MRI平掃及MRI增強掃描，平掃序列包括T1液體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）序列［重復時間（repetition time，TR）為1 800 ms，回波時間（echo time，TE）為20 ms，層厚4 mm，層間距1 mm］；T2-FLAIR（TR 7 000 ms，TE 120 ms，層厚4 mm，層間距1 mm）；DWI（TR 5 000 ms，TE 70 ms，b=0、1 000 s/mm2）。增強掃描對比劑采用釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），劑量為0.1 mmol/kg，使用高壓注射器經手背靜脈留置針注入，流率為2.0 mL/s，然后再注射15 mL生理鹽水，行橫斷面、冠狀面及矢狀面增強掃描，掃描參數與平掃T1-FLAIR相同。不能配合的患兒給予5%水合氯醛溶液（0.5 mg/kg）誘導入睡。根據DWI圖像和MRI增強掃描圖像，判定實性成分范圍。

1.2.2 影像學分析方法

由2名放射科醫師在未知腫瘤分子亞型結果的情況下閱片，觀察腫瘤的位置、T1WI及T2-FLAIR信號特點、最大徑、與腦干的關系、腫瘤邊緣情況、播散與否、實性成分中囊變情況、瘤周水腫程度、實性成分的DWI信號及強化表現方式。其中瘤周水腫以水腫最大徑（D）為標準，將水腫程度分為無、輕微水腫、輕度水腫、明顯水腫這4個等級（無：D=0 cm；輕微水腫：0 cm＜D≤0.5 cm；輕度水腫：0.5 cm＜D≤1.5 cm； 明顯水腫：1.5 cm＜D）。與腦干關系將其分為無接觸/壓迫、接觸/壓迫、浸潤這3種表現形式；按照強化區域所占整個腫瘤比例（E）劃分，強化表現方式分為輕微/無強化、中度強化、明顯強化（E＜0.2歸為輕微/無強化，0.2≤E≤0.8為中度強化，0.8＜E為明顯強化）。對各項觀察指標進行評估，意見分歧時2名醫師通過商議達成一致，如仍有異議，則進行雙盲重新測量，直到結果一致。

1.2.3 數據采集與處理

將不同分子亞型MB患兒分為4組：WNT型、SHH型、Group 3型及Group 4型。DWI的圖像在HD XAWI工作站上進行處理。在腫瘤實質區隨機勾取5個感興趣區（region of interest，ROI）測量其表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值，每1個ROI均獲得一組最大ADC值（ADCmax）、最小ADC值（ADCmin）及平均ADC值（ADCmean），取其平均值得到1組新數據，記為ADC1max、ADC1min及ADC1mean。同時在健側小腦半球腦實質勾畫ROI得到正常腦組織的ADC2max、ADC2min、ADC2mean；rADC=ADC1mean/ADC2mean。ROI范圍為20～50 mm2。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，計量資料以x±s表示。分析MB MRI的特征與各分子亞型之間的關系，腫瘤MRI特征（腫瘤的位置、T1WI及T2-FLAIR信號特點、與腦干的關系、腫瘤邊緣情況、播散與否、實性成分中囊變情況、瘤周水腫程度及強化表現方式）均采用χ2檢驗。腫瘤最大徑及各分子亞型之間ADCmax、ADCmean、ADCmin及rADC比較，先行正態檢驗和方差齊性檢驗，如果數據為正態分布且方差齊性，采用單因素方差分析（One-way ANOVA）進行檢驗；若存在差異，再采用最小顯著差異法（least-significant difference，LSD）進行組內兩兩比較；若正態假設和方差齊性不能滿足時，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 分子亞型

通過整理臨床資料，發現本研究患兒的臨床表現以頭暈頭痛、惡心嘔吐、行走不穩、肌力減退、厭食為主。55例MB患兒中，WNT型7例（12.7%）、SHH型17例（30.9%）、Group 3型9例（16.4%）及Group 4型22例（40.0%），不同MB分子亞型的性別差異詳見表1。

表1 55例MB患兒分子亞型性別分布

2.2 常規MRI特征表現

MB在T1WI上常呈等-低信號；在T2-FLAIR上常呈等、稍高或混雜信號；MRI增強掃描表現多樣性，多呈不均質明顯強化，無明顯強化者少見。本研究所有患者均符合上述影像學特征，4種不同分子分型的MB如圖1～4所示。在本研究中，WNT型、SHH型、Group 3型及Group 4型MB的最大徑均值分別為（3.94±1.04）、（5.3 2±1.1 2）、（4.8 2±0.5 4）、（4.61±0.64）cm；經方差齊性檢驗，采用單因素方差分析所得，最大徑差異有統計學意義（P=0.005），進一步通過LSD對腫瘤最大徑的多重兩兩比較顯示（表2），MB WNT型與SHH型及Group 3型差異有統計學意義，SHH型與Group 4型差異有統計學意義，而SHH型與Group 3型之間差異無統計學意義。常規MRI反映的其他征象表明（表3），腫瘤位置對MB分子亞型的預測較為重要，WNT型、Group 3型及Group 4型主要位于中線區，所占比例分別為71.4%、100.0%及86.4%，與47.1%的SHH型差異有統計學意義（P=0.010）。

表2 腫瘤最大徑與MB分子亞型間多重兩兩比較

表3 常規MRI特征與MB分子亞型的關系

圖1 典型病例1（患者，女性，5歲，WNT型MB）MRI圖像

本研究顯示不同分子亞型MB的瘤周水腫程度不同，差異有統計學意義（P=0.024），Group 4型約68.3%無瘤周水腫，22.7%為輕微瘤周水腫；Group 3型約33.3%無瘤周水腫，55.6%輕微瘤周水腫；而SHH型則更多地表現為輕度和明顯的瘤周水腫（分別為29.4%和29.4%）。

同樣，就腫瘤明顯強化表現而言，Group 3型（88.9%）占據主導地位，明顯高于WNT型（57.1%）、SHH型（76.5%）及Group 4型（18.2%），值得注意的是，有較大比例（27.3%）的Group 4型增強呈輕微或無強化，這與其他分子亞型MB強化方式截然不同。在本次研究中，仍有一些特征（包括腫瘤與腦干關系、播散與否、腫瘤邊緣、T1WI信號特點、T2-FLAIR信號特點及腫瘤囊變特征）對MB分子亞型的預測無法提供有效幫助。

圖2 典型病例2（患者，女性，6歲，SHH型MB）MRI圖像

圖3 典型病例3（患者，女性，2歲，Group 3型MB）MRI圖像

圖4 典型病例4（患者，女性，4歲，Group 4型MB）MRI圖像

2.3 功能MRI特征表現

55例不同分子亞型的MB患兒全部進行DWI檢查，不同分子亞型ADCmax、ADCmin、ADCmean及rADC之間比較顯示（表4），不同分子亞型MB的ADCmax差異有統計學意義（P＜0.05），而ADCmin、ADCmean及rADC差異無統計學意義（P＞0.05）。而對差異有統計學意義的ADCmax，又進一步用LSD進行多重兩兩比較（表5），結果顯示WNT型與其他分子亞型MB差異有統計學意義。

表4 不同亞型MB ADC的比較

表5 不同亞型MB間ADCmax的多重兩兩比較

3 討 論

MB是高度惡性的神經上皮腫瘤，是兒童最常見的后顱窩腫瘤；具有惡性程度高、預后差等特點。55例MB中，男女比例約1.4∶1.0，與相關文獻［1-2］報道一致。同時，在本研究中，WNT型、SHH型、Group 3型及Group 4型4種分型所占比例也與Zhao等［5］和Kool等［6］的研究報道相符。

多項研究［7-11］表明，不同分子亞型MB的起源細胞不同；WNT型起源于腦干背側細胞核，而SHH型起源于顆粒神經元前體細胞；Group 3型及Group 4型MB的細胞起源尚未明確。不同分子亞型的腫瘤生長位置不盡相同，也預示腫瘤位置可以預測MB不同分子亞型［12］。本研究結果也證明了腫瘤生長位置對兒童MB分子亞型的預測有一定價值：41.7% SHH型的MB位于小腦半球，與其他類型（位于中線區）差異有統計學意義。本研究中，100.0%的Group 3型和86.4%的Group 4型MB位于中線區，這與相關文獻［7-8，11，13］所述一致；但其中有1例位于橋小腦角區（C-P角區），基因檢測診斷為Group 4型，而在Iv等［14］研究中有1例位于C-P角區的WNT型MB，與本文分子亞型不一致，因此，C-P角區的MB分子亞型值得進一步關注與探究。在Perreault等［8］的研究中，WNT型MB表現出獨特的好發位置，即小腦腳/小腦橋腦角區（CP/CPA），然而，在Zhao等［5］的研究中，大多數成人及兒童WNT型MB好發于后顱窩中線部位，在本研究中約71.4%的WNT型位于中線區，而偏側性生長僅占總數的14.3%；Wefers等［13］曾解釋，WNT型MB似乎以Luschka孔為中心的三角形區域生長，一方面沿腹側向外生長至CP角池，另一方面向后內側生長至枕大池，最后則延伸至第四腦室生長。

腫瘤增強表現方式同樣值得關注，本研究中，按照增強所占比例將強化表現方式分為輕微/無強化、中度強化和明顯強化，經統計學分析腫瘤增強表現方式有利于不同分子亞型的預測。76.5%的SHH型與88.9%的Group 3型表現為明顯強化，而在Group 4型中，約81.8%呈現中度及以下的強化方式，其中突出的是，約27.3%的Group 4型表現出輕微/無強化，較其他分子分型存在明顯差異（WNT型：14.3%；SHH型：5.9%；Group 3型：0.0%），這與先前的文獻報道［8，15-16］所述一致。Dasgupta等［15］的研究表明，59%的WNT型表現出較均質的顯著增強特征，而本研究中約占57.1%，與其結果相似。

本次研究中，4種不同分型的腫瘤最大徑從小到大分別為WNT型、Group 4型、Group 3型、SHH型；通過LSD的多重兩兩比較顯示，WNT型與SHH型及Group 3型差異有統計學意義，Group 4型與Group 3型之間差異無統計學意義；這表明WNT型MB通常是4種亞型中體積最小的。既往研究［16］中瘤周水腫表現并不突出，而本研究發現，SHH型MB主要表現為輕度或明顯水腫表現，而Group 3型及Group 4型MB主要表現為無或者輕微瘤周水腫，這似乎與腫瘤的位置有著密切關系，Group 3型及Group 4型常生長在中線區，向第四腦室生長，第四腦室為其提供生長空間，因而表現出瘤周水腫程度較小；這也與Dasgupta等［16］的研究結果相一致。

本次研究對功能MRI的研究僅表現在ADC值的推測方面，鑒于不同組織學分型的MB的ADC值有明顯差異［15，17］，不同分子亞型的MB對應相應的組織學分型［10］，因此，ADC值的探究有重要意義。本研究利用不同分子亞型MB存在彌散受限程度不同表現，隨機勾畫ROI獲得最小的ADCmax、ADCmin及ADCmean，同時計算rADC，利用方差分析及LSD進行多重兩兩比較，在不同分子亞型中，只有ADCmax差異有統計學意義。在Reddy等［18］的研究中，Group 3/4型的rADC最高，而WNT型的rADC最低，且不同亞型間差異有統計學意義，提示rADC對MB分子亞型的預測有一定的潛在價值；本研究中，Group 3型與Group 4型的rADC相仿，其平均值分別為1.174和1.180，而WNT型的rADC為1.035，SHH型的rADC為1.214，與上述結果一致。但不同的是，不同亞型之間的rADC差異無統計學意義，或許這表明rADC預測MB的分子亞型的價值有限，需要更多的研究論證。

同時，本研究表明許多MRI征象不具有預測MB分子亞型的價值，例如腫瘤與腦干關系、T1WI特點、T2-FLAIR特點、腫瘤邊緣及囊變等；但是總結MB的不同特征，有利于全面認識兒童MB的影像學表現及空間定位，從而更快、更準確地作出定位定性診斷。

綜上，本研究顯示，腫瘤位置及增強表現方式對兒童MB的預測具有重要價值，而腫瘤最大徑、瘤周水腫具有一定的輔助價值。值得深思的是，關于ADC值是否有價值仍存在爭議，在本研究中，不同分型間的ADCmax差異有統計學意義，證明ADCmax對預測MB的分子亞型有一定意義，但未找到相關文獻明確支持該結論，同時，因ROI選取受限，無法代表整個腫瘤，所以ADCmax的價值存在一定局限性，需進一步探究。同時，本研究認為，rADC值不能區分4種分子亞型，而在Reddy等［18］表示rADC值可以區分分子亞型，這需要收集更多數據進一步研究。