培美曲塞聯合鉑類藥物治療晚期肺腺癌無癥狀腦轉移的近期療效分析

陳永國

棗莊礦業集團滕南醫院藥劑科，山東濟寧 272000

晚期肺腺癌（NSCLC）的基礎化療法是手術+放化 療，極易發生無癥狀腦轉移（BM）。臨床常用藥為亞硝脲類等藥物，但是其不良反應顯著，治療預后欠佳。現階段，臨床并未發現治療NSCLC伴BM的理想藥物，主要原因是化療藥受藥物分子的親脂性有限，血腦屏障下腦部血流狀態和血腦屏障結構等因素影響難以在腦脊液內聚集成高濃度。為此，學者建議使用PEM，其對于葉酸代謝具有顯著的抑制效用，尤其對二氫葉酸還原酶等關鍵酶活性的抑制性強，可以阻止RNA等物質的高效率合成，防止腫瘤繼續生長。用藥前，予以地塞米松治療可以激發P-糖蛋白（P-gp）等物質表達，從而對腦轉移病灶產生效用[1]。而聯合于鉑類藥物可以增強化療功效，符合NSCLC的基本性治療原則。該研究方便選取2018年4月—2020年4月間來院治療的69例NSCLC伴BM患者，用于分析PEM+鉑類藥物的治療效用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的69例NSCLC伴BM患者。納入標準：經由MRI等明確診斷為NSCLC，而且病灶轉移至腦組織；符合保守治療相關性指征；年齡超18歲；肝腎等功能正常。排除指標：伴神經系統疾病；對藥物過敏；無法耐受化療；生存期短于6個月。男/女=40/29；年齡40～79歲，平均年齡（58.62±1.76）歲；腦轉移病灶1～5個，平均（2.86±0.77）個。

1.2 方法

注射用培美曲塞二鈉（PEM，國藥準字H20093996）的用法為第1天，濃度值500 mg/m2，溶于生理鹽水后實行靜脈給藥。鉑類藥順鉑（國藥準字H20046375）的濃度值是25 mg/m2，靜脈注射時間為第1～3天。也可在第1天開始用卡鉑（國藥準字H20020180），濃度值同上，3周為1個周期，共4個周期。PEM治療前1 d。治療日和次日口服2次地塞米松（國藥準字H20053958），4mg/次。用藥期間口服維生素B12（國藥準字H13020750）與葉酸（國藥準字H20093829）等藥物，治療前7 d維生素B12的肌注量是1 000μg，每3個周期進行1次肌注治療。葉酸的口服量為350μg/次以上，最大量1 000μg，用藥至PEM療程結束21 d。

1.3 觀察指標

觀察顱腦病灶相關性療效指標的影響因素，并記錄不良反應。

1.4 療效評定標準

完全緩解（CR）：原發腫瘤完全消失，且持續超1個月；部分緩解（PR）：腫塊體積降幅超50%，持續超1個月；穩定（SD）：腫塊體積降幅介于25%～50%，未見新病灶；進展（PD）：數處或一處腫塊體積增幅超25%，或檢出新病灶[2]。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.5 統計方法

數據處理經由SPSS 21.0統計學軟件完成，計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者全身與顱腦病灶的近期療效對比

全身病灶的ORR值為40.58%，顱腦病灶值為39.13%；全身病灶的DCR值為86.96%，顱腦病灶值為84.06%，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者全身與顱腦病灶的近期療效對比[n(%)]

2.2 患者近期療效的影響因素分析

年齡、吸煙史、腦轉移灶數量、鉑類藥物種類均不會影響顱腦病灶的療效指標。見表2。

表2 患者近期療效的相關性影響因素分析

2.3 患者不良反應分析

化療后出現貧血率為2.90%（2/69），血小板減少率1.45%（1/69），肌酐升高率為1.45%（1/69），ALT/AST升高率為4.35%（3/69），白細胞減少率為5.80%（4/69）。

3 討論

顱腦腫瘤的實際直徑超2 mm后患者的血腦屏障功能亦或是結構會顯著性破壞，此時經由CT檢查后可發現腦部轉移灶大量蓄積造影劑，而且病灶周邊組織嚴重水腫[3]。NSCLC伴BM的腫瘤細胞內部含有大量的金屬蛋白酶，而且其血管內皮生長因子的表達性極高，會誘發血腦屏障異常[4]。這會使化療藥經過血腦屏障的藥量大幅增加。PEM經過動脈血取樣檢驗以后發現其血藥濃度高于甲氨蝶呤等常用藥，而且在腦脊液內部的具體分布量和ABC超家族轉運蛋白具有關聯性[5-6]。該類蛋白屬于血腦屏障最為常見的外排轉運類蛋白，影響腦脊液部位的具體血藥濃度。而P-gp可以影響血管內皮細胞的具體表達性，其水平依賴于能量值[7]。作用是經由血腦屏障快速轉運藥物分子，直達循環系統內[8]。若其水平升高會造成耐藥性，所以降低其表達量可以增加PEM對于血腦屏障的藥物通過量。造成耐藥性的相關性蛋白屬于主動性較強的外排蛋白，但是部分該類蛋白無法介導PEM在血腦屏障上進行高效率的外排轉運[9-10]。這會降低耐藥蛋白和PEM的具體親和力，避免血腦屏障大量轉運出PEM，直接升高其血藥濃度。此外，PEM對于緩激肽的實際誘導與分泌功能有調節效用，可以升高緩激肽B2受體，調節顱腦血管的具體通透性，增加PEM經過血腦屏障的總量，這也證實PEM在BM中的高效性[11]。

結果中，全身病灶的ORR為40.58%，顱腦病灶的ORR為39.13%；全身病灶的DCR為86.96%，顱腦病灶的DCR為84.06%（P＞0.05）。與崔繼文[12]研究結果[顱腦病灶的ORR為34.2%，全身病灶的ORR為24.4%；顱腦病灶的DCR為80.5%，全身病灶的DCR為70.7%（P＞0.05）]基本一致。說明該研究具有較高信度，可引導臨床治療。也說明以上化療方案可以取得類似于全身病灶的近期療效，效果極為顯著。影響因素分析后，腦轉移灶數量、年齡、吸煙史、鉑類藥物種類均不會影響顱腦病灶的ORR與DCR療效。說明該化療方案對于BM的療效不受疾病高危因素影響，即使患者吸煙或是高齡，腦轉移灶超3個仍可以獲得較理想的療效，適用范圍極廣泛[13]。化療后出現貧血率2.90%，血小板減少率1.45%，肌酐升高率1.45%，ALT/AST升高率4.35%，白細胞減少率5.80%。說明化療后并無嚴重不良反應，多數患者可以耐受。

綜上所述，NSCLC伴BM患者使用PEM+鉑類藥化療的效果極佳，可以作為該病的一線化療藥。但是為提升該研究理論的可行性，需要擴大樣本數量，延長研究周期，積極探索研究的前瞻性。