一種針對發作性睡病的新藥Pitolisant

許丹

(吉林大學第一醫院中醫睡眠門診，長春，130021)

Pitolisant于2016年3月通過歐洲藥品評審局(EMA)批準，同年第三季度Pitolisant片劑在英國和法國上市，用于治療伴或不伴猝倒的成人發作性睡病[1]。2019年8月美國FDA批出Wakix(Pitolisant)用于治療發作性睡病成年患者的白天過度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)[2]。Pitolisant(Wakix)作為一種新分子實體選擇性組胺3受體拮抗劑/反向激動劑，不僅被應用在發作性睡病上，還被延伸到緩解阻塞性睡眠呼吸障礙[3](Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome，OSA)患者白天嗜睡及部分光敏感型癲癇[4]。另外，尚有文獻證實其在可卡因[5]、甲基苯丙胺[6]誘導的中腦緣多巴胺系統成癮性大鼠實驗中有明顯的阻斷作用。

1 Pitolisant的藥物化學特點

Pitolisant是Bioproject公司研發的組胺H3受體選擇性拮抗劑/反向激動劑，通過阻斷組胺自身受體增強腦部組胺能神經元的活性，增加腦中乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，從而調節睡眠與覺醒。Pitolisant(中文通用名替洛利生)，化學名為1-(3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)丙基)-哌啶，其英文名為1-(3-(3-(4-chlorophenyl) propoxy) propyl)-piperidine，其化學結構式見圖1。以1-哌啶丙醇和3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯，或丙二酸二乙酯、對氯氯芐、氯丙酸甲酯和哌啶為起始原料合成Pitolisant，都具有一定局限性，2014年瑞陽制藥有限公司的胡清文等以3-(4-氯苯基)丙醇、哌啶和1,3-二溴丙烷為起始原料，在堿性化合物NaH催化下于THF中與化合物經O-烴化反應得到Pitolisant，并與氯化氫氣體在乙酸乙酯中成鹽得到Pitolisant鹽酸鹽。避免了潛在的基因毒性和相轉移催化劑毒性，Pitolisant最終收率為85.8%。該路線原料易得、反應條件溫和、合成工藝步驟少、總體收率高，具有較好的工業化前景[1]。

圖1 Pitolisant的結構式

2 Pitolisant的藥性

2.1 Pitolisant的藥效學機制 Pitolisant高選擇性地與人類H3受體結合緊密，成為競爭性組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑，對H1、H2和H4受體結合度低[2]。Sigma-1受體激動劑可以提高伏膈核殼多巴胺水平，理論上對人類起到抗抑郁作用及增加濫用風險。Pitolisant還是Sigma-2受體拮抗劑，體外實驗證實Pitolisant能緩解Cocain引起的行為作用。動物實驗中尚證實Pitolisant能透過血腦屏障。持續給藥17 d以上，實驗顯示它能劑量依賴性地提高大鼠腦內多巴胺能神經元活性。嚙齒類動物在黑暗環境下活動度高，對敲除Orexin的發作性睡病大鼠模型，Pitolisant能顯著提高其組胺能和去加腎上腺能神經元活性，與莫達非尼合用其效果明顯放大，但對皮質多巴胺能和血清素活性無明顯影響。體內體外的安全實驗表明，Pitolisant持續有效地避免了QT間期異常及藥物性心律失常的風險[7]。

2.2 Pitolisant的藥代動力學特點

2.2.1 藥理學特點 Pitolisant吸收迅速，給藥后約3 h即可達到血漿濃度峰值，即使高脂飲食也不會引起其藥代動力學變化，重復給藥5～6 d可達到穩定的血藥濃度。體外實驗顯示Pitolisant可均勻分布在紅細胞和血漿中。Pitolisant最初的代謝是通過CYP2D6、CYP3A4，口腔清除率為43.9L/h，腎臟清除率不到總清除率的2%。其血漿半衰期是10～12 h，所以每日清晨服藥1次即可，至夜晚不需要保持清醒時藥物濃度也衰減到最低；大部分Pitolisant約90%通過尿液代謝出體外，少量約2.3%通過糞便排出。

Pitolisant藥代動力學不受年齡(18～82歲)、性別、人種和體質量(48～103 kg)的影響，對輕中度腎病的患者，以18 mg/d為例，其腎小球濾過率分別為60～89、30～59、15～29 mL/min/1.73 m2，重度腎病的最高血藥濃度可達正常成人的3倍，對終末期腎病(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)無數據支持[8]。因此歐洲EU推薦腎病患者(美國推薦中、重度腎臟損傷者)每日Pitolisant最大劑量為18 mg(并要告知患者謹慎使用)[9]。美國不推薦終末期腎病患者使用Pitolisant，因其在肝臟持續代謝，所以中度肝損傷的患者Pitolisant濃縮時間曲線面積明顯增加。因此中度肝損傷患者，建議Pitolisant從9 mg/d起始，2周后增加到最大劑量18 mg，美國甚至要求此類患者在治療過程中定期監測，嚴重肝功能下降的患者禁用Pitolisant,并且對CYP2D6代謝降低的患者，建議最大治療劑量需低于18 mg/d。

2.2.2 藥物的相互作用 體外實驗證實Pitolisant是CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2誘導劑和CYP2D6、OCT1拮抗劑，因此需要注意和這些藥物的相互作用，尤其Pitolisant可降低避孕激素的作用[10]。但作為治療發作性睡病藥物，目前尚無臨床數據證明Pitolisant和莫達非尼或者羥丁酸鈉聯合用藥時的相互作用。

2.2.3 藥物濫用、成癮性風險 Pitolisant并不能明顯改變大鼠伏隔核多巴胺指數，這是一個和藥物濫用獎賞機制密切相關的區域[2]。而且Pitolisant在多種實驗條件下均不能增加Cocain對大鼠的作用，單獨使用Pitolisant也沒有增加成癮性趨勢[11]。預先給予Pitolisant(>10 mg/kg)后，Cocaine誘導的大鼠過度活動明顯減少，僅給予Pitolisant(3～10 mg/kg)對大鼠運動無影響[12]，但莫達非尼(64 mg/kg、128 mg/kg)明顯增加大鼠運動行為。同時，重復給藥Pitolisant(10 mg/kg)也未見大鼠運動行為的增多，而莫達非尼(64 mg/kg)經重復給藥后大鼠運動明顯增多[11]。一項隨機、雙盲實驗顯示，Pitolisant治療量和超治療劑量(36 mg、216 mg)均明顯低于芬他明phentermine相當的藥物成癮劑量起始點[13]。

表1 與Pitolisant有潛在相互作用的藥物

3 Pitolisant的臨床應用

3.1 發作性睡病 發作性睡病是一種慢性、以睡眠異常為主要表現的神經缺陷性疾病[14]。臨床主要表現為白天嗜睡、強烈的情感刺激往往會引起近60%的睡病患者出現清醒期猝倒[15]。另外，醒睡轉換時幻覺、夜間睡眠障礙等也是此病典型癥狀。Ⅰ型與Ⅱ型之間主要以有無猝倒為臨床癥狀的鑒別要點。Ⅰ型通常被認為是下丘腦Orexin神經元的缺失、結核性組胺神經元數量的增加，雖然腦脊液中組胺正常。因此可以假設通過藥物激活組胺能傳遞來阻斷Orexin的缺失[16]，Pitolisant作為組胺H3反向激動劑，被臨床證實能減輕日間過度嗜睡，即是通過激活組胺傳遞來發揮作用的。Dauvilliers Y等[15]通過對來自9個國家16個睡眠中心的發作性睡病伴有猝倒的患者進行隨機、雙盲、對照方法進行研究，結果顯示75%的Pitolisant組患者猝倒發作明顯減少(安慰劑組38%，P<0.000 1)。

對Orexin基因敲除大鼠，Pitolisant和莫達非尼均能明顯增加清醒時間，減少活動期間進入REM和慢波睡眠[17]。但對于阻斷人類發作性睡病典型的REM起始睡眠，Pitolisant比莫達非尼效果更加明顯。Pitolisant通過提高皮質覺醒從而達到維持清醒的作用，包括皮質快θ活動和快節律(β和γ)也明顯增加，其與認知相關，如冒險行為與注意力等。從長期治療效果看，Pitolisant從用藥后第1、3、6、12個月分別使ESS得分下降了3.4、4.4、4.9和4.6，而且第12個月后，有2/3發作性睡病患ESS有明顯響應(至少下降了3點)；37%患者日間多睡恢復至正常(ESS≤10)[18]。同時，對于發作性睡病患者的安全性，Pitolisant也具有較好表現。一項HARMONY Ibis三期研究顯示Pitolisant、莫達非尼和空白對照組均未損害發作性睡病患者白天PSG檢測下的睡眠參數[19]。另一項HARMONY Ⅲ實驗證明Pitolisant對夜間睡眠總時長也沒有影響[20-21]。因歐美對Pitolisant的計算方式不同，因此在歐洲的劑量4.5 mg、9 mg、18 mg和36 mg分別對應美國劑量4.45 mg、8.9 mg、17.8 mg和35.6 mg[22]。推薦肝腎功能下降患者每日最大量18 mg(歐洲)，終末期腎病暫無數據支持，具體見2.2.1藥理學特點。

3.2 OSA患者的白天嗜睡 Yves D等[23]為驗證Pitolisant對中重度阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者不愿應用持續氣道正壓治療(CPAP)的患者具有作用，對268例OSA患者(75%男性，平均年齡52歲，平均AHI49/h，ESS≥12分)隨機分為Pitolisant組(181例，20 mg/d)和對照組(68例)，結果發現Pitolisant組ESS得分明顯下降(P<0.001)。也有不同聲音質疑用Pitolisant減輕OSA患者白天多睡，只是針對癥狀，而忽略了夜間潛在的OSA風險。如果單純用Pitolisant緩解了白天多睡癥狀，很有可能在一定程度上減少患者主動采取積極的CPAP和其他治療手段，結果造成潛在的健康威脅[24]。

3.4 阻斷成癮性疾病的假設 給成年公性大鼠應用甲基苯丙胺METH(3 mg/kg)會誘導其過度運動，Pitolisant作為組胺H3受體拮抗劑，預先應用(5 mg/kg、10 mg/kg)后，可明顯減輕METH對大鼠的過度運動，此結果與另一組胺H3受體拮抗劑JNJ-10181457(5 mg/kg和10 mg/kg)類似。預先給予大鼠組胺H3受體激動劑immepip(10 mg/kg)，結果可放大METH誘導的大鼠過度運動和刻板樣撕咬。與Pitolisant聯合預先給藥，結果可明顯減輕大鼠撕咬行為。結果顯示Pitolisant通過阻斷H3受體，也就是與突觸后受體H1緊密聯系的結構，從而減少組胺釋放，達到減輕METH誘導大鼠的過度運動[6]。

4 不良反應及依從性

Pitolisant不良反應包括失眠(8.4%)、頭痛(7.7%)、惡心(4.8%)、焦慮(2.1%)、易激惹(1.8%)、頭暈(1.4%)、抑郁(1.3%)、震顫(1.2%)、睡眠障礙(1.1%)、疲勞(1.1%)、嘔吐(1.0%)、眩暈(1.0%)、消化不良(1.0%)、體質量增加(0.9%)、上腹部疼痛(0.9%)，另外還有少數體質量異常減輕(0.09%)和自發性流產(0.09%)。另幾項臨床研究也證實了其不良反應以頭痛(8.1%)、焦慮(3.8%)和惡心(3.4%)為主要表現，雖然癥狀都很輕微，但仍有5.3%的患者此停藥[21]。治療劑量的Pitolisant臨床試驗并無心血管事件的數據，但對已經接受延長QT間期藥物的患者、同時服用增加Pitolisant作用的藥物時和中重度肝損傷患者，仍需謹慎使用。

5 展望

由于機制是調節伏隔核多巴胺的釋放，使Pitolisant區別于其他促覺醒藥如安非他命等精神刺激類藥物，優勢是不良反應發生率低。對于成人發作性睡病伴或不伴猝倒，無論單獨使用或是配合其他促醒藥，Pitolisant有望成為一線用藥[21]。