吲哚菁綠在甲狀旁腺定位中的應用

郭芮妤 白海珍

摘要：隨著吲哚菁綠（ICG）近紅外熒光成像技術在外科手術中得以廣泛應用，近年來在甲狀腺手術中的成果也逐漸被認同。本文就ICG在甲狀腺手術中識別甲狀旁腺展開作一綜述，幫助我們進一步認識ICG近紅外熒光成像技術在甲狀腺外科手術中的重要作用。

關鍵詞：吲哚菁綠;近紅外熒光成像;甲狀腺;甲狀旁腺

【中圖分類號】R582 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）07-042-01

對比20年來國內外甲狀腺疾病的流行病學調查數據，甲狀腺疾病的患病率仍逐年攀升，甲狀腺功能異常的總患病率由8.90%上升到15.17%，甲狀腺結節的患病率由近10%上升到20%[1]，甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）已經躍居女性所有癌癥發病率排序的第4位，城市女性癌癥排序的第3位[2]，手術治療已經成為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、原發性甲狀旁腺功能亢進的主要治療方式。而術中對甲狀旁腺、喉返神經的保護以及轉移淋巴結的徹底清掃影響患者整體預后，然而在神經監測技術廣泛應用的情況下，術中喉返神經得到了有效的保護，但甲狀旁腺的保護及區域淋巴結清掃仍是經驗不足的青年醫師面臨的最大難題。

一、吲哚菁綠

近些年來，我們曾嘗試的有效識別甲狀旁腺（parathyroid gland，PG）方法包括超聲、99mTc-MIBI 核素、CT和亞甲藍染色法以及最為普遍應用的納米碳負顯影法，但超聲和 99mTc-MIBI的檢出敏感度較低，分別為70%～90%、 5 7 % ～ 7 8 % ，CT的識別率也僅為60～80%[3][4]，核素在2018版PG保護指南[5]中已不建議使用，而亞甲藍則更多的應用于定位病變PG和甲狀腺二次手術中，它對正常功能的PG染色率低，敏感度與特異度也低，且它的不良反應較大，輕微者有假性紫紺、尿液染色，嚴重者有頭暈、肌肉痙攣和心動過速等;納米碳價格昂貴，對于異位PG很難識別，術區易被污染，尤其二次手術者，由于頸部淋巴結系統破壞，納米碳更易外漏[6]。吲哚菁綠[7]（indocyanine green， ICG）是一種分子量為751.4Da的熒光染料，由靜脈注射后與血液中的血漿蛋白快速結合，結合之后在一定波長的近紅外光照射下可顯示熒光成像，目前ICG已廣泛應用于眼科、乳腺外科、肝癌手術、膀胱切除術、機器人結腸切除術、腹腔鏡腎自體移植和腎切除術中[8]。一項報告中顯示[9]，在52例膽囊切除術中ICG對膽囊管的敏感度高達近100%，且術后無任何并發癥，在腎移植術中ICG被用作確認血管吻合后的器官血流灌注程度，該作者認為ICG可讓外科大夫在正常情況下甚至組織被破壞的情況下（比如炎癥組織）有效識別正常解剖或可能的解剖變異。近年來，ICG也逐漸出現在甲狀腺疾病的診療過程中，ICG具有較高安全性，其發生不良反應的概率是0.05%[10]，ICG作為一種示蹤劑，基于其獨特的理化及光學性質， 利用近紅外實時熒光成像技術有效彌補了亞甲藍及納米碳在甲狀腺手術中示蹤的缺點，它通過正顯影方式在術前、術中實時顯示組織、器官的血流灌注情況， 進行PG的實時定位;利用其特異性淋巴趨向性， 可在術中進行區域淋巴結顯影;另外， 其在定位甲狀腺癌復發灶方面也有一定的應用。故ICG可作為PG識別，淋巴結示蹤及評估PG功能的新方法，ICG在甲狀腺疾病中的應用值得在國內被廣泛認知。

二、ICG在甲狀旁腺定位中的應用

2.1甲狀旁腺的解剖及生理

PG附著于左右甲狀腺腺葉背面，一般為4枚，但其具體位置因人而異，解剖學研究發現[11][12]存在61%的PG位于甲狀腺下極的下后外側，26%的下甲狀旁腺與胸腺關系密切，被稱為位置不恒定的甲狀旁腺。介于PG的位置不恒定且與脂肪形似的特點，術中PG損傷概率大大增加，一般術中PG損傷原因有三：一是術中牽拉、擠壓所致的挫傷，二是術中PG誤切，三是術中操作不當破壞血供致使缺血壞死。雖說PG損傷可由其自體移植術補救，但這也并不能完全恢復其正常功能，這也不意味著手術醫師可以隨意處理PG。PG所分泌的甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）有升高血鈣和血磷的作用，因此，當PG損傷時則會發生低鈣血癥，嚴重者還會出現神經、眼、血管和泌尿系統的各種功能障礙等 。有文獻匯報[13]，甲狀腺術后暫時性和永久性低鈣血癥的發生率分別為15% ～30%和1% ～3%，對于永久性甲狀旁腺功能減退，目前沒有代替藥物，只能通過長期補充鈣劑及維生素D來改善癥狀。ICG作為一種新型示蹤劑，雖然具有親淋巴趨向，但在靜脈給藥前提下，ICG不進入淋巴網，因此腺體周圍淋巴不顯影，可清楚定位PG。

2.2甲狀旁腺的定位

近年來，TC在全世界范圍內的發病率呈逐年升高趨勢，其發病率占所有惡性腫瘤的3.1%[14]，在內分泌系統惡性腫瘤發病率中居首位，已成為人類最常見的惡性腫瘤之一[15]，其中甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中最為常見的病理類型，約占90%[16]。臨床治療上除了未分化型甲狀腺癌，手術依然是治療TC的最有效手段。同樣的，對于原發性PG功能亢進癥患者而言，手術是可治愈此疾病的有效手段，原發性PG亢進包括PG腺瘤、PG增生和PG癌，其中腺瘤占80%，增生占12%，腺癌僅占1%。因此，對于甲狀腺疾病大多情況下我們選擇了手術治療，那么隨著納米碳、亞甲藍等示蹤劑的劣勢逐漸顯現，越來越多的人著手于研究ICG在甲狀腺手術中的重要作用，最主要研究的就是對PG的定位及其檢出率。尼薩爾-扎迪的團隊[17]在27例接受全甲狀腺切除術患者進行研究，術中靜脈注射ICG觀察PG灌注情況，結果顯示84%顯示熒光，假陰性率為6%：韓國醫生洪元宇[18]等人發現在機器人經雙側腋窩-乳房入路的甲狀腺切除術中，ICG組與對照組的意外切除PG率分別是0和15.9%，也就是說，近紅外光下ICG成像可有效、安全地保留PG;Bora Kahramangil團隊[19]在22列甲狀腺全切或單側腺葉切除術中研究發現近紅外光ICG熒光成像的PG檢出率為95%;中國香港Hung-Hin Lang[20]等人在94例全甲狀腺切除術中，鑒定出340例PG，其中324例在組織學上被認為是PG，即PG檢出率為95.3%，且在同一患者中4個PG檢出率的比率達74.5%。進而有些ICG與納米碳的對比研究報道層出不窮，2020年尚興國[21]等人研究兩種示蹤法對2年內共103例甲狀腺微小乳頭狀癌根治術中的PG的保護作用，發現ICG組及納米碳組PG檢出率分別為22.0%及7.55%（P=0.038），在近紅外光ICG熒光成像下的PG檢出率明顯優于納米碳，但暫時性低鈣血癥發生率分別是32.0%及9.43%（P=0.002），ICG組術后PTH<對照組且P值為0.002，實驗者分析這一結果可能是由于納米碳負顯影效果保護了甲狀旁腺，且ICG的濃度標準不確定所造成的，并且該研究樣本量小;同樣地，張星[21]等人在70例經乳暈入路腔鏡手術的ICG與納米碳的對比研究得出，ICG與納米碳的術后PG減退癥發生率在統計學上存在顯著差異p=0.028。2020年在一項83名患者組成的研究中[22]證實了ICG在術中檢測PG的敏感度及特異性分別為57%和86%，術中使用ICG未識別出的PG僅占1.67%，卡方檢驗顯示，使用ICG熒光血管造影術檢測PG的可能性非常高（P=0.0001）。由此可見，ICG可在術中有效識別并保護PG，適應癥廣泛，并彌補了納米碳的局限性，是未來改善PG定位的最有效及最有前景的方法之一。

六、結語

這篇綜述整理了ICG在甲狀腺手術中對PG定位的臨床應用，但仍然有一定的不成熟及其面臨的挑戰，總體而言，ICG熒光成像是一種非常有前途的方法，可有效提高患者整體預后，但由于其技術細節的標準化尚無共識，仍需進一步研究其臨床實用性。

參考文獻：

[1]單忠艷，滕衛平. 我國甲狀腺疾病的防治現狀、對策及挑戰[J]. 診斷學理論與實踐，2020，19（04）：329-333.

[2]鄭榮壽， 孫可欣， 張思維， 等. 2015 年中國惡性腫瘤流 行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：19-28.

[3]Alkhalili Eyas，Tasci Yunus，Aksoy Erol，Aliyev Shamil，Soundararajan Saranya，Taskin Eren，Siperstein Allan，Berber Eren. The utility of neck ultrasound and sestamibi scans in patients with secondary and tertiary hyperparathyroidism.[J]. World journal of surgery，2015，39（3）：.

[4] Jae Bok Lee，Woo Young Kim，Yu-Mi Lee. The role of preoperative ultrasonography， computed tomography， and sestamibi scintigraphy localization in secondary hyperparathyroidism[J]. Annals of Surgical Treatment and Research，2015，89（6）：.

[5]朱精強，田文，蘇安平. 甲狀腺圍手術期甲狀旁腺功能保護指南（2018版）[J]. 中國實用外科雜志，2018，38（10）：1108-1113.

[6]趙燁，趙菁，張俐娜，王亞軍，康驊. 顯影技術在甲狀腺癌術中對甲狀旁腺的保護作用[J]. 新醫學，2018，49（12）：847-852.

[7] 張帆，何生，陳文青，姜增譽. 吲哚箐綠熒光成像在甲狀旁腺及甲狀腺外科手術中的應用進展[J]. 中華普通外科學文獻（電子版），2019，13（01）：68-71.

[8] Yuen Keiji，Miura Tetsuya，Sakai Iori，Kiyosue Akiko，Yamashita Masuo. Intraoperative Fluorescence Imaging for Detection of Sentinel Lymph Nodes and Lymphatic Vessels during Open Prostatectomy using Indocyanine Green.[J]. The Journal of urology，2015，194（2）：.

[9] Boni Luigi，David Giulia，Mangano Alberto，Dionigi Gianlorenzo，Rausei Stefano，Spampatti Sebastiano，Cassinotti Elisa，Fingerhut Abe. Clinical applications of indocyanine green （ICG） enhanced fluorescence in laparoscopic surgery.[J]. Surgical endoscopy，2015，29（7）：.

[10] Alander JT， Kaartinen I， Laakso A， et al.A Review of indocyanine green fluorescent imaging in surgery[J].International Journal of Biomedical Imaging， 2012， 2012 （1） ：940585.

[11] Lang BH， Wong CK， Hung HT， Wong KP， Mak KL， Au KB.Indocyanine green fluorescence angiography for quantitative evaluation of in situ parathyroid gland perfusion and function after total thyroidectomy.Surgery， 2017， 161 （1） ：87‐95.

[12]楊浚沨，李海，胡波，吳志勇，楊永剛，鐘源，江明，江學慶.納米碳在甲狀腺全切除加中央區淋巴結清掃術中對甲狀旁腺的保護作用[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2014，28（18）：1382-1384.DOI：10.13201/j.issn.1001-1781.2014.18.006

[13]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CACancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[14] Wiltshire JJ，Drake TM，Uttley L.Systematic review of trends in the incidence rates of thyroid cancer[J].Thyroid，2016，26（11）：1541-1552.

[15] Bernet V，Smallridge R.New therapeutic options for advanced forms of thyroid cancer[J].Expert Opin Emerg Drugs，2014，19（2）：225-241.

[16] Nisar Zaidi MD，Emre Bucak MD，Pinar Yazici MD，Sarah Soundararajan MD，Alexis Okoh MD，Hakan Yigitbas MD，Cem Dural MD，Eren Berber MD， FACS. The feasibility of indocyanine green fluorescence imaging for identifying and assessing the perfusion of parathyroid glands during total thyroidectomy[J]. Journal of Surgical Oncology，2016，113（7）：.

[17].Hyeong Won Yu，Joon Woo Chung，Jin Wook Yi，Ra-Yeong Song，Joon-Hyop Lee，Hyungju Kwon，Su-jin Kim，Young Jun Chai，June Young Choi，Kyu Eun Lee. Intraoperative localization of the parathyroid glands with indocyanine green and Firefly（R） technology during BABA robotic thyroidectomy[J]. Surgical Endoscopy，2017，31（7）：.

[18] Kahramangil B， Berber E.Comparison of indocyanine green fluorescence and parathyroid autofluorescence imaging in the identification of parathyroid glands during thyroidectomy[J].Gland Surgery， 2017， 6 （6） ：644-648.

[19] Lang BH， Wong CK， Hung HT， et al.Indocyanine green fluorescence angiography for quantitative evaluation of in situ parathyroid gland perfusion and function after total thyroidectomy[J].Surgery， 2017， 161 （1） ：87-95.

[20] 尚興國，張雪棉，岳秀杰，孫晉發，徐凱. 納米炭與吲哚箐綠熒光兩種示蹤法對甲狀腺微小乳頭狀癌術中淋巴結清掃和甲狀旁腺保護作用研究[J]. 標記免疫分析與臨床，2020，27（03）：423-427+431.

[21] Zhang Xing，Li Jia-Gen，Zhang Song-Ze，Chen Gun. Comparison of indocyanine green and carbon nanoparticles in endoscopic techniques for central lymph nodes dissection in patients with papillary thyroid cancer.[J]. Surgical endoscopy，2020，：.

[22] Papavramidis Theodosios S，Anagnostis Panagiotis，Chorti Angeliki，Pliakos Ioannis，Panidis Stavros，Koutsoumparis Dimitris，Michalopoulos Antonios. Do near-infrared intra-operative findings by the use of indocyanine green correlate with post-thyroidectomy parathyroid function？ - the ICGPREDICT study.[J]. Endocrine practice ： official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists，2020，：.