利妥昔單抗搶救治療在進行性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者中的應(yīng)用價值*

葉路敏,趙美芳,應(yīng)婉倩

金華市人民醫(yī)院 1風(fēng)濕免疫科,2呼吸內(nèi)科(浙江金華 321000)

間質(zhì)性肺疾病是一種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的嚴重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，其發(fā)生這種并發(fā)癥的風(fēng)險遠高于普通人群，該病會引起肺功能進行性惡化，也是導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者死亡的重要原因[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的治療具有一定挑戰(zhàn)性，目前國內(nèi)還缺乏一套統(tǒng)一的治療標準或?qū)＜夜沧R，很多學(xué)者通常從其他結(jié)締組織疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病的治療中獲得證據(jù)；同時，因為存在這種并發(fā)癥，大部分正式的臨床試驗均將此類患者排除在之外，并且尚無隨機臨床研究評估這種并發(fā)癥的治療效果[2]。醫(yī)生通常在臨床實踐中使用糖皮質(zhì)激素和常規(guī)的合成改善病情抗風(fēng)濕藥物(csDMARDs)或免疫抑制劑對此類患者進行治療，但是有一部分患者對這些治療的反應(yīng)不足，需要給予搶救治療[3]。本研究旨在評估進行性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者無法接受更常規(guī)治療的隊列中，利妥昔單抗作為搶救療法的長期有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2008年1月至2019年5月在本院治療的進行性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者30例。

納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)診斷標準[4]；(3)經(jīng)胸部高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)診斷為間質(zhì)性肺疾?。?4)接受糖皮質(zhì)激素和csDMARDs或免疫抑制劑治療時間≥9個月但間質(zhì)性肺疾病的治療無反應(yīng)；(5)符合進行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病評估標準[5]。

排除標準：(1)有重疊綜合征者；(2)存在職業(yè)接觸、藥物毒性、結(jié)節(jié)病等相關(guān)的肺部疾??；(3)肺部腫瘤形成者；(4)因不良預(yù)后早期死亡導(dǎo)致資料不全者。

入選患者中，男13例，女17例；利妥昔單抗治療啟動時年齡42～71歲，平均(60.84±11.76)歲；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程24～76個月，平均(47.90±13.78)個月；有吸煙史11例，治療期間仍在吸煙者4例；間質(zhì)性肺疾病確診時間9～35個月，平均(20.81±6.29)個月；間質(zhì)性肺疾病類型：普通型間質(zhì)性肺炎14例，非特異性間質(zhì)性肺炎10例，其他6例；抗瓜氨酸化蛋白抗體陽性26例；類風(fēng)濕因子陽性24例；利妥昔單抗治療啟動時全肺HRCT半定量分值3～10分，平均(6.44±1.83)分。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》中相關(guān)要求。

1.2 方法 進行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的評估方法：接受糖皮質(zhì)激素和csDMARDs或免疫抑制劑治療隨訪期間(≥9個月)，呼吸道癥狀出現(xiàn)惡化，用力肺活量占預(yù)計值的百分比(pFVC%)相對下降≥10%，或肺一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(pDLCO%)相對下降≥15%，以及經(jīng)HRCT確認肺纖維化加劇[6]。利妥昔單抗搶救治療方法：在確認疾病為進行性后，給予利妥昔單抗注射液靜脈注射，每次劑量為1.0 g，間隔2周1次(第1天和第15天)，2次為1個治療周期；所有患者每次給藥前均提前30 min以上靜脈注射甲潑尼龍100 mg，以及服用抗組胺藥和解熱藥。并根據(jù)患者的肺和關(guān)節(jié)反應(yīng)以及血清免疫球蛋白水平個體化選擇重復(fù)治療的時間，但最遲不超過6個月。治療后由風(fēng)濕免疫科及呼吸內(nèi)科按照常規(guī)規(guī)程對患者進行多學(xué)科隨訪，患者原有的潑尼松和csDMARDs或免疫抑制劑用藥方案均維持不變，在開始利妥昔單抗搶救治療后由主治醫(yī)師酌情決定是否增加或減少潑尼松劑量。

1.3 評價指標 利妥昔單抗治療后每6～9個月對患者進行一次隨訪，計劃最低隨訪期為24個月，并對隨訪期間前瞻性收集的數(shù)據(jù)進行回顧性分析，其中包括治療情況、肺功能、疾病活動度、6 min步行試驗(6MWT)以及HRCT檢查情況。(1)肺功能。主要包括使用利妥昔單抗治療前后的pFVC%及pDLCO%變化；(2)疾病活動度：采用28關(guān)節(jié)疾病活動指數(shù)(DAS28-ESR)進行評價，計算方法見相關(guān)文獻[7]，分值越高說明疾病活動度越高；(3)6MWT：地點為病房30 m的走廊，試驗前備好各種急救物品，患者穿著舒適的衣物及鞋，行走時盡可能沿直線快速行走，直到6 min停止，測得步行距離即為6MWD?；颊咝凶邥r不進行語言鼓勵,過程中若患者出現(xiàn)頭暈、心絞痛、呼吸困難等不適，立即停止[8]。(4)HRCT檢查：采用全肺HRCT半定量分值進行評價，取氣管分叉處水平、右膈肌頂水平及左心房頂3個層面，每個層面按照實變病變和毛玻璃病變面積占單側(cè)肺野百分比計0～5分，總分0～15分，得分越高說明肺部病變越嚴重[9-10]。

2 結(jié)果

2.1 患者治療及隨訪情況 利妥昔單抗搶救治療前的糖皮質(zhì)激素和csDMARDs或免疫抑制劑治療方案：口服潑尼松(劑量5.00～30.00 mg/d)，并根據(jù)患者病情加用來氟米特(劑量10～20.0 mg/d)、硫唑嘌呤(劑量100.00～150.00 mg/d)或霉酚酸酯(劑量100 mg/d)治療。確認疾病為進行性后，30例患者中有1例(3.33%)接受了利妥昔單抗單藥治療(未使用csDMARDs或免疫抑制劑)，29例(96.67%)患者接受了利妥昔單抗+原有的csDMARDs或免疫抑制劑方案治療：來氟米特20例(68.97%)，硫唑嘌呤6例(20.69%)，霉酚酸酯3例(10.34%)。糖皮質(zhì)激素使用方面：利妥昔單抗治療啟動時患者的潑尼松劑量為(12.98±4.50)mg/d；治療12個月后潑尼松劑量為(4.52±1.25)mg/d，其中有8例(26.67%)已停止使用糖皮質(zhì)激素；治療啟動時至治療12個月后的差值均數(shù)為-8.46 mg/d，潑尼松的使用劑量大幅減少(t=9.922，P=0.000)。

所有患者利妥昔單抗治療的周期數(shù)為2～12個，平均(5.04±1.68)個。給予利妥昔單抗治療后的隨訪時間為18～65個月，平均(31.20±10.08)個月；有6例(20.00%)患者無治療后24個月隨訪數(shù)據(jù)，其中4例中途停止治療(因藥物不良事件停藥、嚴重肺部受累需肺移植等)，2例未完成24個月隨訪(因間質(zhì)性肺疾病進展或免疫抑制治療后的感染并發(fā)癥死亡)。

2.2 利妥昔單抗搶救治療前后患者的主要療效指標比較 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病確診時至開始采用利妥昔單抗治療時，患者的pFVC%、pDLCO%均出現(xiàn)了較大幅度的降低(P<0.05)，HRCT半定量評分明顯增高(P<0.05)，見表1。采用利妥昔單抗治療時至治療12個月及治療24個月后，患者的pFVC%、pDLCO%均出現(xiàn)了較大幅度的增高(P<0.05)，DAS28-ESR出現(xiàn)了較大幅度的降低(P<0.05)，見表2～3。

表1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病確診時及利妥昔單抗治療時的主要療效指標變化(n=30)

表2 利妥昔單抗治療時及治療12個月后患者的主要療效指標比較(n=30)

2.3 利妥昔單抗搶救治療的安全性 30例患者治療隨訪期間，有10例(33.33%)出現(xiàn)了不良事件，主要包括呼吸道和泌尿道感染4例，IgG 和(或)IgM低丙球蛋白血癥2例，短暫性輕度中性粒細胞減少癥2例，其他2例。上述10例患者中有2例(20.00%)因反復(fù)且嚴重的呼吸道感染停藥并死亡。

表3 利妥昔單抗治療時及治療24個月后患者的主要療效指標比較(n=24)

3 討論

間質(zhì)性肺疾病是繼心血管事件之后的第二大類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎死亡原因，盡管認識到了它的危害性，但目前對這種并發(fā)癥的管理尚不完善，很少有十分有效的治療方案選擇。同時，確定哪些藥物可用于糖皮質(zhì)激素和csDMARDs或免疫抑制劑常規(guī)治療后無效的患者，也仍然是目前尚待進一步證實的問題。

有組織學(xué)研究在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者的肺活檢標本中發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)性支氣管相關(guān)淋巴樣組織(iBALT)，其位于肺的支氣管周圍、血管周圍及間質(zhì)區(qū)域，發(fā)達的iBALT由許多B細胞濾泡組成，這些濾泡包含中央濾泡樹突狀細胞網(wǎng)絡(luò)和具有生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)的活躍B細胞增殖區(qū)，同時還可見CD20+B細胞數(shù)量增加，此外iBALT的存在與間質(zhì)性肺疾病的組織損傷有關(guān)，并且在受影響的組織中發(fā)生了體液免疫反應(yīng)[11]。而利妥昔單抗是一種與CD20抗原結(jié)合的單克隆抗體,能依賴補體和抗體介導(dǎo)的細胞毒作用，消耗B淋巴細胞，減少自身抗體分泌，從而抑制免疫反應(yīng)。英國風(fēng)濕病學(xué)會最新版本的臨床實踐指南建議，利妥昔單抗是一種安全的生物制劑，可將其作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者治療的可選治療方法，而接受利妥昔單抗治療的患者比接受腫瘤壞死因子抑制劑治療者的長期生存率更高[12]?？梢娎孜魡慰箍赡苁且环N最具潛力的候選藥物之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，確診為進行性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病后，使用利妥昔單抗搶救治療能夠有效逆轉(zhuǎn)對常規(guī)治療無反應(yīng)患者的肺功能參數(shù)下降，降低疾病活動度，延緩肺部病變進展速度，而且治療12個月后患者糖皮質(zhì)激素的用量明顯降低。與既往文獻報道基本一致[13-14]。

就其安全性而言，利妥昔單抗與包括間質(zhì)性肺疾病在內(nèi)的各類呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，但這種不良反應(yīng)似乎僅在接受利妥昔單抗與其他化療藥物聯(lián)合治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中發(fā)生，國外研究通過系統(tǒng)回顧2010年6月以前發(fā)表的文獻確定了121例并發(fā)癥為間質(zhì)性肺疾病的病例，只有3例涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中2例患有淋巴瘤、1例患有卡斯曼病，且2例患者接受了甲氨蝶呤治療[15]。隨后筆者并未檢索到至今有其他涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病例報道。

本研究2例低丙球蛋白血癥分別為利妥昔單抗治療第7個和第13個周期后出現(xiàn)，予以停用利妥昔單抗并積極治療后持續(xù)時間均<30 d，然后經(jīng)多學(xué)科充分評估繼續(xù)用藥可行性，均于2個月內(nèi)恢復(fù)利妥昔單抗治療，說明利妥昔單抗搶救治療期間積極檢測血清免疫球蛋白水平，及時發(fā)現(xiàn)并糾正低丙球蛋白血癥十分重要。此外，目前盡管沒有證據(jù)表明利妥昔單抗可以誘發(fā)間質(zhì)性肺疾病或使先前存在的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病惡化，但有研究表明將其用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床實踐中會增加嚴重感染風(fēng)險，特別是在患有慢性肺病的患者[16]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，呼吸道和泌尿道感染是利妥昔單抗用于進行性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病治療中最常見的不良事件，且有2例患者因嚴重呼吸道感染而死亡。因此筆者建議在評估獲益比率及用藥風(fēng)險時必須考慮到這一點，同時開始治療前必須在知情同意過程中使患者意識到潛在的不良事件。

綜上所述，妥昔單抗搶救治療可以作為常規(guī)治療無反應(yīng)的進行性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者的可選治療方案，具有一定應(yīng)用價值。