手術證實的肝臟局灶性結節增生超聲造影特征與大小的關系

張煒彬 王文平 董 怡 汪瀚韜 徐亞丹 曹佳穎

（復旦大學附屬中山醫院超聲科 上海 200032）

肝臟局灶性結節增生（focal nodular hyperplasia，FNH）是僅次于肝血管瘤的常見肝臟良性病變，在乙肝病毒陽性患者中常與肝細胞肝癌難以鑒別區分。FNH與肝臟惡性腫瘤的臨床治療決策截然不同，正確診斷FNH可以避免不必要的手術治療。近年來，隨著低機械指數下實時灰階超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）技術的發展和普及，為臨床快速準確地診斷與鑒別FNH提供了方便有效的工具。CEUS檢查可以實時、精準地顯示肝腫瘤內部微循環血供，相比增強磁共振及增強CT，其能夠觀察到FNH更多的增強方式及特征。以往的CEUS研究通過病理證實的樣本量小，對FNH缺乏深入研究［1-2］，而較大樣本的CEUS研究僅以其他影像學診斷作為“金標準”，缺乏病理金標準的驗證［3-5］。本研究以經過手術病理證實的FNH患者為樣本，回顧性分析了FNH的CEUS增強特征，并探討FNH的CEUS表現與病灶大小及肝背景回聲的關系。

資料和方法

研究對象選取2017年10月—2019年12月于復旦大學附屬中山醫院行CEUS檢查的51例FNH患者，入組標準：（1）經手術切除后病理證實的FNH病例；（2）術前行CEUS檢查；（3）多發病例對其最大病灶進行評價分析。排除標準：（1）目標病灶的CEUS資料不完整；（2）惡性腫瘤病例中經放化療后的病灶。本組病例中男性21例，女性30例，年齡范圍19～64歲（36.7±11.7歲）；病灶單發者44例，多發者7例，多發病例手術切除標本均包含最大病灶，病理結果對其最大病灶均有詳細的大體及鏡下描述，包括有無中央纖維瘢痕，故CEUS檢查選擇最大病灶為觀察對象，共計51個病灶入組。

儀器及探頭彩色多普勒超聲儀器包括Philips iU 22（探頭C5-1）、Philips EPIQ7（探頭C5-1）、GE LOGIQ E9（探 頭C1-5）、Esaote MyLab TWICE（探頭CA541）等型號彩色多普勒超聲診斷儀。常規檢查時探頭頻率為3.5～7.0 MHz，造影時探頭頻率為2.0～5.0 MHz，機械指數為0.06～0.09。

造影劑及注射SonoVue超聲造影劑（意大利Bracco公司），成分為磷脂聚合物包裹六氟化硫的氣體微泡。使用前加入5 mL生理鹽水配成濃度為8 μL/mL的六氟化硫微泡懸濁液。造影時每次抽取2.0～2.4 mL微泡懸濁液，經肘前靜脈的20 G靜脈團注，隨后快速推入5 mL生理鹽水沖管。

檢查方法患者取仰臥位，必要時左側或右側臥位，充分暴露腹部。檢查時先行常規二維灰階超聲，選擇最佳觀察切面，觀察并記錄病灶數目、大小、形態、邊界、內部回聲。切換至造影模式后，囑患者配合屏氣或緩慢呼吸，以保持觀察病灶處于觀察切面中央。造影劑注射后即開始計時，持續觀察病灶及周圍肝組織增強消退情況。造影過程錄像并存儲，造影時間＞3 min，兩次造影至少間隔15 min。

灰階超聲圖像分析由2名10年以上肝臟CEUS工作經驗的醫師對超聲圖像進行回顧性分析，對病灶的灰階圖像進行評價并記錄，當2名醫師意見不同時采用年資較高者的意見。評價指標包括病灶大小、回聲等級及肝背景回聲。基于病灶大小分為3組：＜3 cm組，3～5 cm組和＞5 cm組；基于肝臟背景分為2組：脂肪肝組和正常肝組，分析FNH的CEUS表現在不同分組中的差異。

超聲造影圖像分析根據2012年歐洲生物醫學超聲學會聯盟（EFSUMB）肝臟CEUS指南，增強過程分為3個時相：動脈期為注射造影劑后10～45 s，門脈期為45～120 s，延遲期為120 s之后［6］。從推注超聲造影劑開始計時，觀察病灶開始增強時間、達峰時間、相對肝實質呈等回聲時間及病灶內造影劑消退呈低回聲時間。病灶增強強度為病灶在動脈期、門脈期及延遲期3個時相的病灶增強回聲，相對肝實質可分為高回聲增強、等回聲增強及低回聲增強。根據動脈早期病灶的增強方式，分為泉涌狀增強、輪輻狀增強、分枝狀增強及整體增強。泉涌狀增強表現為從位于病灶中央的動脈開始增強，增強范圍逐漸向外離心性擴大，實時觀察可見造影劑離心性移動，猶如“泉水涌出”（圖1）；輪輻狀增強表現為由內部向周邊輻射的多條動脈分支的增強，形態猶如輪輻，即輪輻征（圖2），亦可見造影劑的離心性移動；分枝狀增強表現為血管分布不呈輪輻狀，但可見病灶內部分枝較少的血管增強；整體增強表現為病灶一致地快速增強，造影劑填充或移動的方向性不明顯。中央瘢痕為各期相觀察到病灶中央造影劑未填充的區域（圖3）。滋養動脈為病灶周邊的滋養血管增強（圖4）。由2名10年以上肝臟CEUS工作經驗的醫師對超聲圖像進行回顧性分析，基于以上定義評價CEUS圖像并記錄，評價指標包括病灶各增強時間點、各增強時相病灶增強強度、動脈期病灶增強方式、有無中央瘢痕或滋養動脈，當2名醫師意見不同時采用年資較高者的意見。

圖1 CEUS動脈期顯示FNH病灶泉涌狀增強Fig1 Gushing-spring enhancement in the arterial phase at CEUS

圖2 CEUS動脈期顯示FNH病灶輪輻狀增強Fig 2 Spoke-wheel enhancement in the arterial phase at CEUS

圖3 CEUS顯示FNH的中央瘢痕Fig 3 Central scar of a FNH lesion at CEUS

圖4 CEUS顯示巨大FNH病灶周邊處的滋養動脈Fig 4 Feeding arteries in the periphery of a giant FNH lesion at CEUS

統計學方法采用SPSS 22.0統計分析軟件，連續資料以表示，計數資料以頻率（頻數/總數）表示。對各CEUS表現在3組不同病灶大小分組中的差異進行方差檢驗，對各CEUS表現在2組不同肝背景分組中的差異進行χ2檢驗，若表格出現計數＜5則取Fisher精確檢驗P值。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

常規超聲本組納入51個FNH病灶，直徑范圍1.0～9.7（3.83±1.93）cm，1個位于尾狀葉，18個位于肝左葉，32個位于肝右葉。66.7%（34/51）病灶回聲表現為低回聲，25.5%（13/51）為高回聲，7.8%（4/51）為等回聲。25.5%（13/51）患者的肝實質存在脂肪肝背景，本組病例肝實質均無肝硬化背景。按病灶大小分組：＜3 cm組21個，3～5 cm組20個，＞5 cm組10個。按肝背景回聲分組：脂肪肝組13個，正常肝組38個。

超聲造影注射造影劑后隨即開始計時，病灶平均開始增強時間（14.9±3.6）s，平均達峰時間（21.7±5.3）s，平均等回聲時間（35.7±8.5）s，平均減退時間270.0 s（n=2）。所有FNH病灶在動脈期均表現為早于肝實質的快速高增強。FNH的CEUS表現在不同病灶大小分組中的差異如表1所示，其中泉涌狀增強在總體中檢出率為41.2%（21/51），而在＜3 cm的FNH病灶中檢出率上升至71.4%（15/21）；分枝狀增強總體檢出率為21.6%（11/51），而在＞5 cm的FNH病灶中檢出率上升至50.0%（5/10）；中央瘢痕總體檢出率為31.4%（16/51），而在＞5 cm的FNH病灶中檢出率上升至60%（6/10），經Fisher精確檢驗（P＜0.05），上述表現在不同病灶大小分組中檢出率差異有統計學意義，泉涌狀增強在＜3 cm病灶中檢出率更高，分枝狀增強和中央瘢痕在＞5 cm病灶中檢出率更高，但輪輻狀增強、滋養動脈、病灶增強減退表現及增強時間在不同病灶大小分組中差異均無統計學意義。另外，FNH的CEUS表現在不同肝背景分組中的差異如表2所示，經χ2檢驗及Fisher精確檢驗，不同肝背景分組中的CEUS表現差異均無統計學意義。

表1 FNH的CEUS表現在不同病灶大小分組中的差異Tab 1 Contrast-enhanced ultrasound performance of FNH in different lesion size groups ［n（%）］

表2 FNH的CEUS表現在不同肝背景分組中的差異Tab 2 Contrast-enhanced ultrasound performance of FNH in different liver background groups ［n（%）］

討 論

肝臟局灶性結節增生是發病率僅次于血管瘤的一種常見肝臟良性病變，占肝臟原發性腫瘤的8%［6-7］。目前認為FNH是肝細胞對血管過度灌注的增生性反應，病理上以中央星狀纖維間隔向四周延伸并分隔實質呈結節狀為特征，鏡下中央星狀瘢痕及放射狀纖維間隔內可見粗大厚壁的滋養血管［7-8］。CEUS是一種利用造影劑微泡顯示肝實質或肝占位性病灶內的微循環血供情況及各時相增強變化新技術。CEUS在診斷FNH方面有不遜于增強磁共振和增強CT的準確性，且無放射損害、無腎毒性，還具有實時性及連續性等優勢，有助于動態觀察FNH病灶內部的微血流、病灶的增強方式以及后期病灶增強回聲變化等特點。目前，國內常用的超聲造影劑為第二代超聲造影劑聲諾維（SonoVue），成分為磷脂聚合物包裹六氟化硫的氣體微泡，由于聲諾維不能透過血管進入組織間，因此是真正的血池造影劑，這為CEUS檢查觀察FNH病灶的血供特點及纖維瘢痕結構提供了可靠的物質基礎。

CEUS可以顯示FNH的特征性增強方式，包括泉涌征（泉涌狀增強）和輪輻征（輪輻狀增強）［9-10］。泉涌征表現為增強從病灶中央開始并逐漸向外離心性擴大［9］，此征象在本組病例中檢出率為41.2%，與文獻報道相近（42.9%～45.9%）［5，9-11］，而在本組＜3 cm的病灶中泉涌征出現率上升至71.4%（15/21）。可以看出，泉涌狀增強對診斷較小病灶的FNH更有價值。較小病灶的FNH內部的動脈分支細小，超聲造影劑通過細小血管從中央的畸形動脈逐漸擴散至整個病灶，因此較小病灶的FNH增強方式以泉涌狀增強為主。輪輻狀增強表現為增強的FNH病灶內部可見輪輻狀粗大血管的強化，本組病灶輪輻狀增強的檢出率為29.4%，與文獻報道的檢出率相近（17.9%～36.3%）［3，5，9-11］。本研究中，輪輻狀增強在不同病灶分組中檢查率無明顯差異，且檢出率較低，其作為診斷FNH的特異性征象，仍需要結合其他征象才能覆蓋更多FNH病例的診斷。本組病例中的分枝狀增強占21.6%，病灶內部血管分布不呈典型的輪輻狀，在本組＞5 cm的病灶中此類增強方式占比升高至50%（5/10）。其原因可能是：隨著病灶體積增大，為了滿足更大病灶的血供，滋養動脈在病灶內部更易發出分支，從而在CEUS中更多地表現出此類增強方式。

中央瘢痕是診斷FNH的另一個特異性征象，為FNH病灶中央可見圓形或星形未增強區，其組織學基礎為病灶中央的星狀纖維瘢痕。中央瘢痕并非在所有FNH病灶中可見，相關病理研究報道，僅有49%的FNH肉眼可見中央瘢痕，文獻報道CEUS所示FNH中央瘢痕的顯示率僅有17.9%～32.4%，本組病灶中有31.4%可見中央瘢痕，與文獻報道相近［3，10-11］。本研究以51例FNH手術病灶為樣本，均經手術切除后病理證實，所得結果可信度更高。經本研究分析，中央瘢痕在較大的FNH病灶中檢出率更高，在＞5 cm病灶中的檢出率達60%。因此，可以認為中央瘢痕對診斷較大病灶的FNH更有價值。

除了以上征象，FNH病灶周邊滋養動脈的出現對診斷FNH有一定提示作用，不過肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）有時也可見滋養動脈［12］。國內研究表明，相比HCC的滋養動脈，FNH的滋養動脈更粗大，檢出率更高［12］。本組FNH滋養動脈的檢出率為74.5%，與其他文獻報道的FNH滋養動脈檢出率一致（67.1%～78.4%）［11-13］。與前文討論的征象相比，滋養動脈是FNH病灶CEUS最為常見的征象。目前認為，FNH是肝細胞對滋養血管過度灌注的反應性增生性病變，而CEUS顯示的大多數FNH病灶可見一條粗大的滋養動脈，一定程度證明了這一假說［7］。

本研究為真實反映FNH病灶的CEUS表現，入組病灶均為手術病理證實。不足之處在于：第一，作為單中心研究，入組病例樣本量較小，可能存在選擇偏倚。第二，較小的樣本量致使統計分析結果可能存在偶然性。第三，作為回顧性研究，檢查儀器及造影劑注射劑量的客觀因素難以統一，另外回顧性研究對于圖像的評價可能會受主觀因素影響，這些均可能影響超聲造影表現的評價。

綜上所述，FNH的CEUS增強方式以泉涌狀增強、輪輻征增強及分枝狀增強為主，其中泉涌狀增強在較小病灶的FNH中占大多數，對于診斷較小病灶的FNH更具有價值，分枝狀增強在較大FNH病灶中更為常見，而典型的輪輻狀增強在不同病灶大小的FNH中檢出率均不高，須結合其他征象以提高診斷能力。CEUS還有助于顯示FNH的中央瘢痕，該征象在較大病灶的FNH中檢出率更高，對診斷較大病灶的FNH更具價值。滋養動脈是FNH病灶CEUS最常見的征象，但并非特異性。結合上述征象有助于診斷FNH。

作者貢獻聲明張煒彬數據統計、圖表制作、論文構思、撰寫和修訂。王文平監督指導，數據解釋，論文修訂。董怡，曹佳穎圖像分析。汪瀚韜，徐亞丹數據采集。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。