腦血管周圍間隙擴大的病理生理機制及臨床意義的研究進展

梁文聰（綜述） 陳仰昆肖衛民△（審校）

（1廣東醫科大學研究生院 湛江 524000；2南方醫科大學附屬東莞市醫院，東莞市人民醫院神經內科 東莞 523000）

腦血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是指腦小血管從蛛網膜下腔穿過腦實質時圍繞在其周圍充滿液體的間隙［1］。PVS最早是Durand Fardel和Pestalozzi分別在1842年及1849年提出。Rudolf Virchow及Charles Philippe Robin分 別 在1951年 及1959年在病理上進一步證實PVS的存在，故PVS又 稱 為V-R間 隙［2］。正 常 的PVS在CT及MRI上很難辨認，只有當PVS擴大到一定程度才能在MRI上顯示。早在1843年，Durant Fardel就提出血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVS）的概念［3］，但并未闡述其臨床意義。既往有研究認為，盡管EPVS在很多老年人中出現，但其不具備明顯的臨床意義［4-5］。隨著研究的進展，許多研究發現EPVS常見于一些腦器質性疾病中，并與一些腦影像學病變如腦微出血、腔隙性腦梗死及腦白質病變密切相關。目前較一致的觀點認為，EPVS是腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的一種新的早期的影像學標志［6］。但目前EPVS的形成機制并不明確，有研究認為其與血管搏動、呼吸運動、睡眠覺醒周期、腦部淋巴系統和水通道蛋白-4（aquaporin 4，AQP4）［3，7-11］有關；與認知功能障礙［12-14］和抑郁癥［15-16］有顯著的相關性。目前臨床醫師對EPVS的臨床意義認識不足，國內大部分關于EPVS的綜述［17-19］未對其病理生理機制進行詳細的闡述。本文就EPVS的解剖特點、影像學評估、病理生理機制及其與認知功能障礙和抑郁癥的關系進行綜述。

EPVS的解剖特點及影像學評估PVS是指圍繞在腦部小血管周圍、充滿液體的間隙，但部位不同，組成各異。其解剖特點是：（1）基底節區的小動脈被兩層軟腦膜包圍，血管周圍的間隙位于這兩層之間；這些血管周圍間隙與蛛網膜下腔相通（圖1A）［3］；（2）大腦皮質內的動脈被一層由軟腦膜延伸而來的軟膜包裹，皮質內動脈周圍間隙與軟腦膜下腔相通（圖1B），但其是否與蛛網膜下腔相通仍有爭議［3］；（3）大腦靜脈周圍缺乏軟腦膜延伸的軟膜，故靜脈周圍間隙與軟腦膜下腔是連續的［20］。

EPVS常見于基底節區、皮質下白質、中腦及海馬，其中基底節區、半卵圓中心、中腦為EPVS的3個特征性的部位［20］。據此，EPVS分為三型：（1）Ⅰ型EPVS，沿豆紋動脈經前穿質進入基底節區；（2）Ⅱ型EPVS，沿髓質動脈進入大腦半球灰質并延伸到皮質下白質；（3）Ⅲ型EPVS，沿大腦后動脈的穿通支進入中腦。

由于其分布部位差異，EPVS在MRI不同切面上形狀不一，表現為邊界清晰、圓形、卵圓形或線狀的結構，一般最大直徑＜3 mm；信號與腦脊液類似，無占位及增強效應。在T1加權（T1 weighted imaging，T1WI）上呈低信號，T2加權（T2 weighted imaging，T2WI）上呈高信號，液體衰減翻轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）上呈低信號，常與穿支動脈伴行［21］。因EPVS在T2WI上顯著，故常在此序列上進行評估（圖2）。

常采用視覺半定量方法評估EPVS嚴重程度，但方法未統一。由于不同位置的EPVS解剖學差異，故不同區域的EPVS評估方法不同。最常用的是Potter［22］評 估 法，以EPVS負荷較重的一側大腦半球對基底節區及半卵圓中心進行計數：0分為0個EPVS，1分 為1～10個EPVS，2分 為11～20個EPVS，3分 為21～40個EPVS，4分 為＞40個EPVS；中腦評分：0分為無EPVS，1分為有EPVS。但其未對海馬進行評估。MacLullich等［23］對負荷較重的大腦半球基底節區、半卵圓中心、海馬中的EPVS也采用了0～4分的評估。王擁軍團隊［24］對海馬EPVS的評級為：1級，＜5個；2級，5～10個；3級，＞10個。Adams等［25］則將左右半球海馬之和計數不進行分級。以上方法各有利弊，有的考慮血管分布，有的考慮易操作性。但視覺評估法多樣，且有主觀及上限的效應，不能更好地反映EPVS的嚴重程度，故有學者開發3D MRI自動化評估EPVS負荷。與視覺評估的一致性（0.74）高于觀察者間的一致性（0.68）；與視覺評估的再現率（0.80）相比，掃描可重現性非常高（0.93）［26-27］。

EPVS的病理生理機制PVS在腦內液體的轉運中起著重要作用。驅動液體經過PVS主要有以下因素：血管搏動、呼吸運動、睡眠覺醒周期、腦部淋巴系統和AQP4［3，28］。

血管搏動顱內有限的組織順應性促進了整個大腦動脈壓力的傳播，導致微血管持續的搏動，保存了整個血管床搏動從而將液體和廢物轉運出大腦［9］，這部分解釋了為什么上游端的小動脈周圍間隙擴大，而不是下游端的靜脈周圍間隙擴大。小動脈周圍間隙的形狀似乎對液體流動起作用，最佳橫截面為扁圓狀，小動脈位于中心［29］。在此基礎上，腦脊液壓力、組織壓力或血管功能的微小變化可以改變血管周圍空間的形狀，引起血管周圍間隙的功能紊亂［20］。當血壓正常時，小動脈搏動和代謝微粒運動平穩持續向前。在血壓升高時，遠端血管的搏動幅度增加，使微粒的突然運動和斷斷續續的逆流，導致PVS的凈流量減少，代謝廢物清除減少［29］，進而可能導致EPVS形成。研究表明顱內血管搏動的增加與PVS可見性的增加有關［9］。因此，血管的搏動，尤其是腦部小動脈的搏動直接參與了腦部EPVS的生成。

呼吸運動呼吸運動增加了腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）在腦部的周期性轉運，超過心臟搏動引起腦脊液的波動；吸氣增加腦脊液流入心室的流量，呼氣則相反［30］。呼吸運動通過影響腦脊液的轉運，進而可能影響PVS內的液體排出［10］。呼吸運動的變化間接影響著腦部PVS的大小。

睡眠覺醒周期實驗表明，在睡眠期間PVS對腦脊液的吸收和細胞間液（interstitial fluid，ISF）排出增加［31］。Plog等［11］的實驗發現，小鼠大腦中ISF的清除主要發生在睡眠期間。小鼠在睡眠期間PVS中廢物清除率最大；與睡眠時相比，當小鼠清醒時進入PVS的示蹤劑流入減少了95%。同樣，睡眠小鼠體內β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的清除速度也是清醒小鼠的兩倍。睡眠質量差可能會影響神經細胞代謝廢物的清除，中斷ISF的引流，并可能導致EPVS發生［11］。Ju等［32］研究發現，慢波睡眠中斷導致第二天CSF Aβ水平升高，腰椎穿刺前一周睡眠效率下降與CSF tau水平升高有關。這可能為睡眠中斷增加了神經元的活動并產生了更多的蛋白質，也可能是睡眠中斷減少了PVS對廢物的轉運，導致Aβ和tau蛋白的清除減少阻塞PVS導致EPVS形成。所以睡眠覺醒周期的改變可能影響著EPVS的形成。

腦部淋巴系統和AQP4全腦的液體運輸途徑，稱為腦部淋巴系統，支持沿血管周圍途徑快速交換CSF和ISF［33］。淋巴系統主要由3部分組成：（1）CSF沿貫穿動脈周圍血管間隙流入；（2）CSF通過較寬的間隙彌散；（3）ISF沿直徑較大的引流靜脈流出，重新進入腦室和腦池內的CSF中［34］。最終，清除到腦脊液的間質溶質通過靜脈竇旁的腦膜淋巴管、顱神經鞘和脊神經鞘，以及篩板流出大腦［35］。星形膠質細胞末梢包圍著腦微血管，大量表達的星形膠質細胞AQP4主要位于血管末梢，與基底膜相鄰。由于這種解剖結構為PVS和膠質細胞之間的快速液體運動提供了途徑，AQP4被提出用于支持血管周圍液體和溶質沿淋巴系統的運動［36］。Huber等［37］發現，AQP4促進劑增強了從膠質細胞到毛細血管周圍間隙間質液體的運輸。AQP4是血管周圍星型膠質細胞上的通道蛋白，是正常淋巴功能的調節器［7］，其促進了CSF從PVS向ISF間隙的轉運和ISF的主動排出［33］。對AQP4基因敲除小鼠的研究表明，AQP4基因對于液體從PVS快速進入ISF和排 出大腦是必要的［28］。Asgari等［38］將 人 的AQP4-IgG注入小鼠腦內會引起星形膠質細胞病變和血腦屏障破壞，這也與Nagelhus等［39］AQP4在血腦屏障及血腦脊液屏障中高表達，控制著雙向的液體交換的研究結果一致。Chen等［40］研究表明，在卒中后癡呆的患者中，用AQP4免疫熒光標記發現AQP4減少，但與卒中后無癡呆患者相比，其EPVS負荷增加。PVS作為腦部淋巴系統的一部分及AQP4促進腦脊液轉運出PVS，這均直接影響EPVS的形成。

EPVS的臨床意義

EPVS與CSVD的 關系CSVD泛指 腦 的小穿支動脈、毛細血管及小靜脈的各種病變所導致的臨床、認知、影像學及病理表現的綜合征［6］，其主要的影像包括腦白質病變、腦微出血、腔隙性梗死及EPVS。CSVD導致約20%的缺血性腦卒中和50%以上的認知障礙［41-42］。EPVS被認為是CSVD的最早期的影像學標志之一，其與年齡密切相關，被認為是腦部老化的標志［4］。研究表明［24］年齡、腔隙與基底節EPVS顯著相關；高血壓、男性是腦白質EPVS的獨立危險因素；女性、小動脈閉塞卒中亞型在海馬中發生更嚴重EPVS的風險相對較高；嚴重腦白質病變與基底節區和海馬中EPVS負荷顯著相關。Lau等［43］總結出，EPVS與年齡、高血壓、腎損傷、腦白質病變及腔隙相關。基底節區EPVS與男性、平均收縮壓和舒張壓、深部或幕下腦微出血有關；而半卵圓中心EPVS與腦葉微出血有關；在腦淀粉樣血管病患者中也發現半卵圓中心EPVS的高負荷［43］。所以EPVS可看作高血壓及腦微出血潛在的影像學標志。不同部位EPVS的危險因素不完全相同，提示其形成機制可能存在差異。EPVS與腦微出血、腦白質病變、腔隙密切相關，而這些影像學標志與認知功能下降、卒中復發、卒中后抑郁、死亡率的增加及卒中后不良的功能結局相關［44］。

EPVS與認知功能障礙EPVS與年齡顯著相關，高負荷的EPVS可能提示腦部神經退行性病變，如內側顳葉、海馬等萎縮［45］，進而使認知功能受損。皮質膽堿能通路受損會導致認知功能障礙［46］，在基底節區和半卵圓中心高負荷的EPVS可能會損害引起皮質膽堿能通路，進而使認知功能下降。EPVS與認知功能下降密切相關，在阿爾茨海默癥和輕度認知功能障礙患者上尤為明顯。Chen等［47］發現阿爾茨海默癥和輕度認知障礙患者的EPVS計數明顯高 于 對 照。20世 紀 初，Binswanger和Alzheimer描述了微血管的變化（包括EPVS），為認知障礙提供了血管基礎的早期證據。MacLullich等［23］對健康老年人群的研究發現基底節區及半卵圓心EPVS計數增加與非語言推理能力、視覺空間認知能力下降有關；但海馬EPVS與認知能力無顯著相關性。兩項病例對照研究［47-48］均報道EPVS負荷增加可能導致認知能力下降。一項基于健康老人的前瞻性研究發現高負荷的EPVS會使患者增加癡呆的風險［49］。關于高血壓和腔隙性梗死的研究［50］表明，在校正腦白質病變、年齡、性別等混雜因素后，基底節區EPVS的計數增加與信息處理速度的下降有關，基底節、半卵圓中心EPVS與記憶下降均有關。另外，Ding等［51］基于2 612名老年人的5年前瞻性隊列研究發現，EPVS與信息處理速度下降相關，并且使血管性癡呆的風險增加了兩倍多。Arba等［12］發現基底節區而不是半卵圓中心的EPVS與認知功能下降有 關。但Hurford等［52］和Smeijer等［53］研 究 認 為EPVS與認知障礙沒有獨立的聯系；一個小樣本研究發現，EPVS并非認知能力下降的預測因子［54］。以上研究EPVS與認知功能障礙關系結果并不一致，可能與每個研究的入組對象、評估方法的差異有關。但大多數研究都表明EPVS負荷的增加與認知功能下降有關，尤其是基底節區EPVS。不同部位的EPVS對認知功能有不同的影響，這也佐證了不同部位的EPVS可能有不同形成機制。此外，由于認知功能包含的范圍廣泛（如記憶力、執行功能、注意力及視空間功能等），EPVS可能只影響部分的認知域（尤其是皮層下的認知功能），而并不一定影響全腦的總體認知功能。未來需要前瞻性研究闡明EPVS對具體認知域的影響。

EPVS與抑郁癥EPVS的常見部位與情緒調節通路（如額葉-皮層下環路、扣帶回-皮質環路和皮質-基底節環路）存在重疊，破壞了情緒調節的神經回路，因此可能導致抑郁癥的發生［15-16］。微血管功能障礙被認為是抑郁癥發展的關鍵，尤其是在老年人［55］。EPVS是與高血壓或淀粉樣蛋白沉積等血管危險相關的腦微血管異常的敏感標志物，也是炎癥的標志物，可能在抑郁癥的發病機制中起作用［56-57］。在老年人中，EPVS與抑郁癥發生風險的增加［58］和抗抑郁癥藥物低反應性有關［59］。然而，在其他研究［60-61］中，半 卵圓中心EPVS而 非 基 底 節 區EPVS在卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的患者中也更為嚴重，并且與抗抑郁反應差有關，這可能和研究人群及EPVS評估方法的差異相關。大約有1/3的腦卒中患者會發生PSD［62］。越來越多的證據表明腦小血管病，如腦微出血、腔隙和腦白質病變是PSD發病的重要因素［63-65］。一項基于腔隙性腦梗死 的 研 究 發 現PSD患 者 的EPVS負 荷 較 高［65］。EPVS與卒中后抑郁密切相關。梁燕等［60］研究表明卒中后3個月的PSD發生率達21%，其中34.6%和39.4%的患者有較高程度的基底節區EPVS和半卵圓中心EPVS。因此，大量的EPVS可能直接壓迫和破壞深部白質纖維束，導致抑郁癥的發生。另外，腦卒中患者常合并不同程度的腦小血管病（包括EPVS），可能影響相關神經遞質的合成與釋放，進而導致抑郁癥的發生［66］。最近一項基于大規模腦網絡的研究表明腦小血管病破壞了全腦或部分腦組織的結構，而抑郁癥患者的腦網絡效率低下［67］。此外，隨著年齡的增長，EPVS更為普遍。因此，EPVS可能是大腦老化的一個標志，其“腦儲備”減少，增加老年人抑郁癥的風險［60］。

結語血管周圍間隙是正常的一種解剖結構，但EPVS可能是腦小血管病和神經變性病的一種早期影像學標志，隨著影像學的發展，人們對EPVS的認識也逐漸深入，其在疾病的診療過程及預后評估中具有潛在的臨床價值。目前EPVS的危險因素及病理生理機制尚未十分明確。EPVS形成的病理生理機制復雜，本文總結4種驅動因素為血管搏動、呼吸運動、睡眠覺醒周期、腦部淋巴系統和AQP4；其與認知功能障礙、抑郁癥相關，但目前尚無定論。另外，EPVS的分布與相關疾病的關系并不明確，未來需要設計更嚴謹、更大樣本量的前瞻性隨訪研究闡述EPVS與認知功能障礙及抑郁癥的關系。

作者貢獻聲明梁文聰論文撰寫和修訂，制圖。陳仰昆，肖衛民論文寫作指導和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。