超聲醫學在卵巢腫瘤診斷和化療效果評估中應用的研究進展

程廣文（綜述） 漆玖玲丁 紅△（審校）

（1復旦大學附屬華山醫院超聲科 上海 200040；2復旦大學附屬中山醫院超聲科 上海 200032）

卵巢癌發病率在女性生殖系統腫瘤中位居第3位，據世界衛生組織發布的2018年全球腫瘤流行病統計數據顯示，其死亡率居婦科腫瘤之首［1］。由于卵巢癌缺乏特異的臨床表現及有效的篩查方法，75%的卵巢癌患者在確診時已經為晚期。對于晚期卵巢癌目前的標準治療為新輔助化療聯合手術。由于晚期腫瘤往往很難達到完整切除（R0切除），目前普遍的觀點是：如果手術能使腫瘤殘留量＜1 cm（R1切除），則選擇初始腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS）［2］；如果R0或R1切除的機會很小，或者患者不適合PDS，通常會開始新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT），在3個化療周期后重新評估是否可以行間歇性腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS）。盡管由于手術和化療方案的調整，中位生存期有所延長，但總體死亡率和5年生存期沒有顯著改善［3］。因此早期診斷和對晚期化療后的腫瘤反應進行早期評估（以指導和優化新輔助化療的個性化方案并選擇真正受益于IDS的患者）對于提高卵巢癌患者的預后意義重大。

超聲檢查因其無輻射、操作簡便靈活、費用低廉等獨特優勢，已成為附件腫塊的重要篩查、診斷和評估工具，新的超聲技術和方法的誕生為卵巢腫瘤的診斷和化療后的療效評估提供了便捷、可靠的方法。目前所使用的超聲模式包括二維灰階超聲、彩色多普勒超聲、三維超聲、超聲造影以及目前熱門的結合超聲的人工智能，臨床應用中已幾乎不會使用單一模式，而是多種模式相結合，即多模態超聲。本文對超聲不同模式在卵巢腫瘤的診斷和化療后療效評估中的作用作一綜述，以評估它們在卵巢腫瘤應用中的優缺點，探索超聲在卵巢腫瘤中新的潛力和未來發展方向。

卵巢腫瘤的診斷

灰階超聲灰階超聲是最基礎的超聲診斷模式，主要通過病變的形態學特征判斷良惡性，既往研究顯示灰階超聲區分良惡性卵巢腫瘤的準確率為80%～85%［4］。卵巢惡性腫瘤的形態學特征主要包括腫塊邊界不清、囊實性腫塊內見不規則實性成分、較厚的分隔和腹水［5］。卵巢良性腫瘤的形態學特征則包括：單房薄壁的囊性腫塊、輪廓規則、無乳頭狀突起或間隔［6］。交界性腫瘤的形態學特征包括：單房囊腫、新月征、廣泛的壁內乳頭狀突起，或囊腫內邊界清楚的多房性結節［7］。基于灰階超聲形態學診斷的敏感度和特異度尚可接受，但陽性預測值較低［8］。有報道基于形態學特征建立的評分系統或數學模型，有助于評估腫瘤的惡性風險［9］。

彩色多普勒超聲彩色多普勒超聲通過顯示腫瘤血管的分布、血流速度等可以初步識別腫瘤毛細血管。早期多普勒超聲鑒別卵巢良惡性腫瘤主要根據是否存在血管以及血管的數量、分布、血流頻譜等信息，以檢查者經驗進行參考的主觀評估。一般認為，良性腫瘤通常表現為無或少量的血流信號和血管數目，而惡性腫瘤則表現為豐富的血流信號或較多的血管數目。后期隨著多普勒超聲技術的進步，逐步使用阻力指數（resistance index，RI）、搏動指數（pulsatility index，PI）、收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、平均最大血流速度（time-averaged maximum velocity，TAMV）等定量參數進行評估。相較于卵巢良性腫瘤，惡性腫瘤的RI和PI值 偏 低，而PSV和TAMV較 良 性 腫 瘤 偏高［10-11］。RI和PI值通常是一個范圍，良惡性間存在重疊，目前還沒有普遍接受的RI和PI或血流速度的診斷分界值。多普勒超聲技術鑒別診斷卵巢腫瘤性質是基于惡性腫瘤的組織病理學特點，即新生血管豐富，走行不規則，因動靜脈分流而血流速度較快，此外由于腫瘤新生血管肌層發育不完全而導致血流阻力降低［12］。

新的研究建議使用彩色多普勒顏色半定量評分［13］，或使用特殊軟件對彩色像素數量進行定量分析來評估腫瘤的血管和血流量［14］。實際操作中常采用不同模式的組合以提高鑒別良惡性腫瘤的準確度。

超聲造影基于多普勒效應的彩色和能量多普勒超聲難以顯示腫瘤內直徑小于0.1 mm的微小血管的血流，且對低速血流和深部血管的敏感性較低［15］。使用微泡型對比劑和實時諧波成像的超聲造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）可以通過增加信噪比來改善對微小血管的檢測，從而可以研究直徑小于40 μm的微血管信號［16］，被稱為二維灰階超聲和多普勒超聲之后的第三次超聲革命。

CEUS較常規彩色或能量多普勒超聲顯示腫瘤的微循環灌注更敏感，且不受呼吸、運動和血流角度的影響，已在婦科腫瘤的診斷中得到應用。對于鑒別早期或體積較小的附件腫塊的良、惡性，經陰道CEUS的準確性要高于單獨的灰階或彩色多普勒超聲成像［17］。

超聲造影主觀評估發現卵巢良、惡性腫瘤的增強模式存在差異：良性囊性腫瘤的囊壁和囊腫的乳頭中可見環形增強，良性實體腫瘤中可見散在的輕度增強和中度分支狀增強［18］；惡性腫瘤可見整體的不均勻增強且增強迅速［19］。然而主觀評估在不同操作者間的一致性較差，且關于增強模式的描述沒有統一標準。

除主觀評估外，對腫瘤造影灌注的時間-強度曲線（time-intensity curve，TIC）定量分析是目前的研究熱點，所提取的主要參數包括對比劑到達時間、達峰時間、廓清時間、峰值強度等。多數研究認為卵巢惡性腫瘤的基線強度、TIC曲線下面積（area under curve，AUC）、峰值強度均顯著高于良性腫瘤，廓清時間更長，而對比劑的到達時間則顯著短于良性腫瘤［17，20］。導致這些參數差異的可能原因是惡性腫瘤中含有較多迂曲擴張的新生血管，形成高速的動靜脈分流，從而導致對比劑到達時間縮短；對比劑在擴張的盲端血管中聚集使得惡性病變的增強持續時間延長，且新生毛細血管床旁路分流會降低微泡破裂率使得分支血管中微泡濃度升高，增強強度更強。然而達峰時間在良惡性腫瘤中的差異在不同的研究結果中存在矛盾［12，17］，。值得注意的是，AUC在幾乎所有的研究中均證實是評估卵巢良惡性腫瘤的良好指標。

薈萃分析顯示超聲造影診斷卵巢惡性腫瘤的靈敏度和特異度分別為96%和91%［21］，但超聲造影的定量參數尚無共識。此外，由于獲取可用于定量分析的動態視頻有技術上的限制，基于大數據的人工智能新技術有待進一步研發。

三維超聲三維超聲是一種進入臨床應用的新技術，診斷模式包括三維表面成像、三維能量多普勒、三維超聲造影以及三維能量多普勒超聲造影等，可獲得傳統方法無法顯示的深度、曲率和表面圖像，與其他超聲模態結合在卵巢腫塊的評估中得到了廣泛應用。

三維表面成像相較于二維超聲可以更詳細地評估腫塊的形態學特征。研究發現經陰道三維超聲比二維超聲在診斷卵巢腫塊方面有更好的靈敏度和特異度［22］，且在不同的觀察者間能保持很好的一致性。不可否認逼真的腫瘤三維重建圖像有助于更精確地評估卵巢的解剖結構，并確定腫瘤的浸潤程度，然而與傳統的二維形態學評估一樣，對卵巢腫瘤的三維成像評估也是檢查者的主觀判斷。

三維能量多普勒超聲的最新發展可能會改善卵巢腫瘤血管信息的獲得，如重疊的血管。對形態學和新生血管的綜合評估可能會提高卵巢癌的早期檢出率，并有助于良、惡性附件病變的鑒別。而將三維能量多普勒對腫瘤血管的定性分析與三維超聲的形態學評估相結合，能夠獲得更好的診斷靈敏度和特異度［23］。

三維超聲造影（three-dimensional contrastenhanced ultrasound，3D-CEUS）結合CEUS和三維超聲的成像新技術，可以從3個垂直平面內以任意角度可視化造影圖像，并進行三維重建，有助于超聲工作者全面可視化病變的整體血流灌注情況。Xiang等［24］對小于4 cm的附件腫塊進行研究，發現在3D-CEUS圖像上，良性病變表現為由稀疏而筆直的毛細血管組成的圓形結構；惡性病變呈不規則立體結構，血管分布密集而彎曲，敏感性和特異性達到100%和98%。但須注意在圖像采集、重建和處理過程中可能會引入偽影，從而導致血管結構變形，引起誤判，應格外小心。

三維能量多普勒超聲造影（three-dimensional contrast-enhanced power Doppler ultrasound，3DCEPDUS）結合了超聲造影、三維成像和能量多普勒的優勢，是目前比較全面的超聲多模態結合的方法。一項研究顯示相較于三維能量多普勒超聲，3D-CEPDUS可以更完整地顯示血管連續性，尤其對復雜的惡性附件包塊中的血管，且呈現出不規則分支的穿透性血管模式，因此能夠更準確鑒別附件的良、惡性腫塊，診斷效能由86.7%提高到95.6%［25］。該研究也強調對比劑注射速率和濃度的選擇至關重要，因為這兩個因素所產生的偽影和彩色溢出會影響顯示血管的敏感性。

與超聲相結合的計算機輔助診斷技術近年來，由于計算機硬件性能的提高和算法的發展，基于機器學習的智能系統迅猛崛起，計算機輔助診斷（computer aided detection/diagnosis，CAD）系統也引起了越來越多的關注。目前已經提出了使用卵巢超聲圖像的CAD技術準確地分類卵巢良、惡性腫瘤的方法。

目前卵巢癌早期診斷算法大多是直接從超聲圖像中提取人工設計的特征，并與相應的分類器結合以完成對腫瘤類型的判別。Archaya等［26］先后使用不同的分類器從超聲圖像上提取不同特征，均取得了極好的分類效果。Zhang等［27］利用深度卷積神經網絡提取超聲圖像的深層特征，實現了卵巢腫瘤的良、惡性分類，其靈敏度和特異度近100%。除了基于二維超聲圖像的算法模型外，一些研究還設計了針對三維超聲圖像以及三維彩色多普勒超聲圖像的算法模型［28］。隨著技術的進步，這種快速、準確的自動化分類方法或許會成為未來影像學發展的趨勢，幫助醫師做出更確切診斷，但這還需要在更大的人群中得到驗證。

卵巢癌新輔助化療的療效評估早期評估腫瘤對化療反應的目的是對腫瘤缺乏反應者及時更改治療方案，避免不必要的化療藥物不良反應，指導IDS的治療時機，篩選IDS獲益患者，因此臨床迫切需要尋找安全可靠、能夠早期反映腫瘤化療效果的評估方法。目前所使用的方法包括血清學指標、CT、MRI和PET/CT、超聲以及結合這些方法的人工智能。

血清學腫瘤標志物CA125和HE4是卵巢腫瘤最常用的指標，但均存在評估標準不統一的問題［29-30］。除此之外，血清學指標在評估化療反應時多在數個化療周期后才顯示出差異，具有一定的延時性，且對腫瘤大小不能可視化。因此血清學指標單獨用于化療效果的評估存在其自身的局限性。

CT、MRI、PET/CT這些大型的影像學設備雖然在相關的研究中顯示出可用于腫瘤化療后評估的潛力［31-33］，然而考慮到現實應用中的固有問題，如價格昂貴、放射性暴露、檢查耗時、基層醫院設備缺乏等，限制了其及時、頻繁地用于腫瘤化療后的反應評估。

超聲由于其便攜、安全、易操作且成本低，在監測和評估腫瘤化療反應方面已有很多研究報道，所應用的超聲模態包括超聲彈性成像、三維能量多普勒超聲、彩色多普勒指數、超聲造影以及與機器學習相結合的超聲形式。其中三維能量多普勒超聲以及與機器學習相結合的超聲形式目前主要在乳腺癌、宮頸癌化療后反應評估中顯示有效［34-35］，缺乏在卵巢腫瘤中的相關研究，也許這正是現有研究中的盲點和未來研究的方向。

超聲彈性成像超聲彈性成像評估腫瘤化療反應主要基于化療引起腫瘤消退的過程中出現的纖維化和炎癥反應等，會改變腫瘤基質細胞的生物力學特性，在超聲彈性成像上則表現出腫瘤組織彈性和硬度的變化，目前這一技術主要應用于乳腺癌化療后的評估［36］。Xie等［37］對晚期漿液性卵巢癌NACT前后進行超聲彈性評分，發現NACT后病變的平均彈性評分高于NACT前病變，并認為彈性成像是評估高級別漿液性卵巢癌NACT反應的敏感工具，有助于婦科醫師選擇滿意的IDS。

彩色多普勒超聲成像由于彩色和頻譜多普勒超聲可以對腫瘤血管進行半定量評估，因此研究顯示相關指數如收縮期峰值流速、RI和PI的值可作為監測腫瘤對化療反應的工具。研究發現新輔助化療后，經陰道彩色多普勒顯像顯示卵巢原發灶血流豐富程度降低，最大血流速度減少，RI增大（P＜0.01），間接反映了新輔助化療的療效［38］。然而，RI、PI值往往采用多次測量后的最低值作為標準，因此缺乏可重復性，使得這些指標無法在臨床實踐中獲得廣泛認可。最新的研究使用支持向量機從三維能量多普勒超聲中提取必要的血管特征，最終在第一個化療周期后實現了對病理性完全緩解的預測，準確性為93.1%，特異性為85.5%。Yanman等［39］使用結合3D超聲的虛擬器官計算機輔助分析（virtual organ computer-aided analysis，VOCAL）程序對1例晚期卵巢癌化療前后的腫瘤體積，3個能量多普勒指數：血管化指數（vascularization index，VI）、血流指數（flow index，FI）和血管化血流指數（vascularization-flow index，VFI）進行了監測，化療后各指標均降低。

超聲造影由于超聲造影在顯示腫瘤微血管方面的獨特優勢，已證明化療前后CEUS定量參數（如峰值強度、達峰時間、廓清時間等）的變化可以用于評價不同類型癌癥對NACT的反應［40-41］。Saracco等［40］的研究發現 化療后CEUS顯示乳腺癌血管內對比劑的灌注明顯減慢，可以有效地用于評估浸潤性乳腺癌對化療的早期反應。

盡管超聲多種模態已在腫瘤化療反應評估方面顯示出巨大潛力，尤其是超聲造影對腫瘤微血管的顯示更是評估腫瘤化療后早期反應最直接的可視化工具，然而仍不能滿足臨床需求。未來結合人工智能的發展和超聲安全、實時、可視化的優勢，有效、普遍認可的超聲評估模式和指標是我們未來的研究方向。

結語二維灰階超聲是其他模式使用的基礎，主要提供形態學評估，彩色多普勒超聲顯示了腫瘤的血管和血流情況；三維超聲從多維度對腫塊進行形態學評估，是對二維灰階超聲的補充；超聲造影則彌補了彩色多普勒超聲顯示血管方面的缺點，提高了對微小血管的顯示率。超聲彈性成像通過對腫瘤硬度的測量反應腫塊的質地變化，由于受到腹水及卵巢腫塊位置較深的影響較少用于卵巢腫瘤，主要對淺表的乳腺腫塊有較大優勢。超聲多模態結合通過對卵巢腫瘤形態、結構和血管特征的評估，提高了單一超聲模式對卵巢癌早期診斷的能力。新輔助化療療效評估的必要性和及時性需要尋求簡單、可靠且可重復使用的評估工具，超聲用于監測卵巢腫瘤新輔助化療療效顯示了巨大的潛力，其本身的優勢結合超聲多普勒和超聲造影表征腫瘤微血管的作用，在未來勢必成為卵巢癌新輔助化療療效評估的主力工具。二維灰階、三維超聲、彩色多普勒和超聲造影的組合是主流趨勢，但是何種組合更優仍缺乏全面的頭對頭試驗，值得更進一步的研究。隨著人工智能的發展，CAD結合多模態超聲圖像以及動態超聲視頻在卵巢癌的診斷和化療療效評估方面已有初步探索，未來有望成為改善超聲圖像分析、提高超聲診斷性能的重要發展趨勢。

作者貢獻聲明程廣文論文構思、撰寫和修訂。漆玖玲數據搜集和保存。丁紅論文構思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。