納布啡對腹腔鏡宮頸癌根治術后的鎮痛效果

陳佳偉 張 樂 黃紹強 焦 靜

（復旦大學附屬婦產科醫院麻醉科 上海 200011）

腹腔鏡宮頸癌根治術為婦科特大手術，手術范圍廣，需要切除廣泛全子宮、徹底清掃盆腔淋巴結、切除盆底大量組織［1］。因手術創傷大，手術時間長，術后疼痛劇烈，患者術后鎮痛是一大挑戰。納布啡是一種人工合成的阿片受體激動拮抗劑，主要作用在第一級感覺神經元的突觸傳遞激動至κ阿片受體而產生鎮痛作用，也有報道納布啡可作用在外周神經系統的腹主神經叢里的κ-阿片受體而產生鎮痛作用［2］。納布啡激動κ阿片受體同時可部分拮抗μ阿片受體。納布啡單獨或與μ受體激動劑聯合使用可為患者提供有效術后鎮痛，達到滿意的療效［3-7］。目前尚缺乏有關圍術期使用納布啡進行全程鎮痛管理的研究。本研究擬評價腹腔鏡宮頸癌根治手術圍術期全程使用納布啡對患者術后鎮痛的效果，為腹腔鏡手術患者圍術期疼痛治療提供新的策略。

資料和方法

一般資料本研究獲得復旦大學附屬婦產科醫院倫理委員會批準（批件號：2017-22），并與所有患者簽署臨床研究知情同意書。選擇2017年9月至2018年2月于我院全身麻醉下行腹腔鏡宮頸癌根治手術患者60例，納入標準：美國麻醉醫師協會（American society of Anesthesiologist，ASA）分 級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～70歲。排除標準：阿片類藥物過敏者，術前肝功能異常，術前腎功能異常，既往有異常手術麻醉史者，食道返流癥患者，術前24 h使用鎮靜藥、鎮吐藥者，休克患者，慢性阻塞性肺疾病患者，慢性疼痛患者，不能理解視覺模糊評分（visual analogue scale，VAS）者，不會使用靜脈自控鎮痛（patient-controlled analgesia，PCA）者，拒絕參與者。剔除標準：術中中轉開腹手術患者、術后出現非正常疼痛（如出血、感染）、術后鎮痛泵故障者。采用隨機數字表法將入組患者分為納布啡組（N組）和舒芬太尼組（S組）。

樣本量估算根據預實驗，S組術后6 h靜息VAS評分為3.30±1.26，預計N組相較于S組，術后6 h靜息VAS評分減少30%。假設α=0.05，β=0.2，根據公式每組需要26名患者，為預防退出和數據丟失，每組計劃多納入15%患者，即每組納入30名患者，共60名患者。

盲法由知曉分組的醫師進行術中麻醉鎮痛藥及術后鎮痛泵的配置，并不參與麻醉的實施和術后隨訪。N組 為8.4 mmol/L納布 啡10 mL，S組為7.8 μmol/L舒芬太尼10 mL，配置好的藥物注射器標記為“鎮痛藥物”。術后鎮痛泵：N組使用納布啡2 mg/kg+雷莫司瓊0.3 mg+生理鹽水共100 mL，持續輸注速度2 mL/h，沖擊劑量2 mL，鎖定時間10 min；S組 使 用 舒 芬 太 尼2 μg/kg+雷 莫 司 瓊0.3 mg+生理鹽水共100 mL，持續輸注速度2 mL/h，沖擊劑量2 mL，鎖定時間10 min。由對分組不知情的麻醉醫師實施麻醉和術后隨訪。

麻醉方法患者入室后常規監測血壓、血氧飽和度和心電圖。麻醉誘導使用“鎮痛藥物”0.1 mL/kg、丙泊酚靜脈血漿濃度靶控（target controlled infusion，TCI）6 μg/mL及羅庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司）0.8 mg/kg。術中用丙泊酚TCI 3 μg/mL與瑞芬太尼0.15～0.25 μg·kg-1·min-1維持，按時追加羅庫溴銨維持肌松。手術結束前1 h停止追加肌松藥，手術結束前10 min停用丙泊酚，完成皮膚縫合后停用瑞芬太尼，同時接術后鎮痛泵。拔除氣管導管后，送入復蘇室觀察1 h，返回病房。

觀察指標由對分組不知情的醫師在術后2、6、12、24、48 h隨訪并記錄運動及靜息狀態VAS評分；術后48 h內自控PCA的次數惡心、嘔吐次數。

術后惡心嘔吐的處理辦法鑒于術后24 h后疼痛顯著下降，在術后24 h將鎮痛泵背景持續輸注劑量調低至1 mL/h，沖擊劑量不變，鎖定時間不變。如術后出現嚴重惡心嘔吐（postoperative nausea and vomitting，PONV），給予昂丹司瓊4 mg靜注，并記錄。如PONV仍無改善，則停止使用鎮痛泵，退出研究，并記錄。

評分方法采用VAS評價鎮痛效果：完全無痛為0分，疼痛為4～7分，重度疼痛為8～10分。

統計學分析使用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用獨立t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（M）和第25、75百分位數（P25，P75）表示，組間比較采 用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以n（%）表示，組間采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般情況符合納入標準的患者共64例，其中2例患者拒絕參加，2例患者被排除（1例因既往有食道返流癥，1例因語言問題不能理解VAS評分）。共納入60例患者，隨機分組。研究期間，S組中1例患者因術后感染出現急腹癥而退出研究，1例患者因PONV要求停用鎮痛泵而退出研究，1例患者在術后隨訪中要求退出研究；N組中，1例患者因術后鎮痛泵故障而退出研究。共56例患者完成研究，其中S組27例，N組29例（圖1）。比較兩組患者的年齡、身高、體重、手術時間、宮頸癌的國際婦產科協會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期等一般情況，差異無統計學意義（表1）。

圖1 研究流程圖Fig 1 Flow diagram of the study

表1 兩組一般臨床資料Tab 1 Baseline characteristics of the two groups［±s or n（%）］

表1 兩組一般臨床資料Tab 1 Baseline characteristics of the two groups［±s or n（%）］

FIGO：International Federation of Gynecology and Obstetrics；N：Nalbuphine；S：Sufentanil.

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兩組術后VAS評分比較術后2、6、12 h靜息狀態下及術后2、6、12、24 h運動狀態下，N組VAS評分顯著低于S組（P＜0.05）。術后12、48 h靜止狀態下及術后48 h運動狀態下，兩組間VAS評分差異無統計學意義（表2、3）。

表2 兩組術后各時間點靜息VAS評分的比較Tab 2 Comparison of postoperative VAS scores at the static state in the two groups ［M（P25，P75）］

兩組PCA次數、術后惡心、嘔吐情況比較S組術后PCA按壓次數較N組多，但差異無統計學意義。兩組患者術后惡心、嘔吐次數差異均無統計學差異。S組中3例因PONV使用昂丹司瓊，其中1例使用后癥狀無明顯改善，術后6 h停用鎮痛泵并退出研究；N組中3例患者因PONV使用昂丹司瓊，但均未退出研究。兩組不良反應主要為頭暈，N組發生次數更多，但差異無統計學意義（表4）。

表4 兩組PCA次數和不良反應的比較Tab 4 Comparison of the number of PCA and adverse reactions in the two groups［M（P25，P75）or n（%）］

討 論

腹腔鏡手術的術后疼痛主要包括傳統的切口痛、內臟痛和肩部牽涉痛［8］。由于其為微創手術，切口痛并不明顯，內臟痛和肩部牽涉痛為主要術后疼痛。由于宮頸癌根治術手術范圍廣，手術時間長，這兩類疼痛更為明顯。良好的術后鎮痛不僅能減輕患者痛苦和不適，促進患者術后盡快下床，還能降低術后肺炎、血栓的風險，減少術后并發癥［4］。

納布啡是一種κ受體激動型/μ受體部分拮抗型阿片受體鎮痛藥，主要激動κ受體產生脊髓強效鎮痛作用，其鎮痛效價與嗎啡相當［2］。對于腹腔鏡手術所造成的內臟痛，傳統的μ受體激動劑鎮痛效果較差［9］，而納布啡對κ受體的激動作用能更好地抑制內臟痛，這也和本研究的結果相符。本研究中N組患者術后2、6、12 h靜息及運動狀態下和24 h運動狀態下VAS評分顯著低于S組患者，這與周建敏等［10］和曹爽等［11］研究結果不同，但與Xi等［12］和Gong等［3］研究結果相同。可能是由于研究所納入的手術方式及手術范圍不同，后兩者研究的手術創傷更大，疼痛更劇烈，術后VAS評分更高。也有研究顯示，納布啡相較于舒芬太尼可降低術后腫瘤壞死因子α、IL-6等炎癥因子，減輕患者炎癥反應和氧化應激，從而更好地發揮鎮痛作用［3，12］。

阿片類藥物與非甾體抗炎藥聯合使用是多模式鎮痛中常見且較理想的配伍。納布啡與氟比洛芬酯聯合使用可產生協同作用，術后鎮痛效果良好。劉越等［5］研究結果提示，等效嗎啡劑量下納布啡聯合氟比洛芬酯，相較于舒芬太尼聯合氟比洛芬酯，術后所需的鎮痛藥物更少，不良反應發生率更低。盡管兩者配伍效果良好，但聯合使用不能排除氟比洛芬酯對術后鎮痛的影響，故不能充分說明納布啡在術后鎮痛的確切作用。本研究為避免這種情況，術前誘導和術后鎮痛分別僅使用納布啡或舒芬太尼，術中使用瑞芬太尼維持鎮痛，術中、術畢均未添加其他種類鎮痛藥物，故排除了其他鎮痛藥物對術后鎮痛的影響，較為全面地反映了納布啡在腹腔鏡宮頸癌根治手術圍手術期的鎮痛效果。

PONV是術后鎮痛相關的常見不良反應。女性、非吸煙患者、PONV病史、圍術期使用阿片類藥物是PONV的四大高危因素［13］。婦科腹腔鏡手術患者是PONV的高危人群，本研究納入的患者多擁有這4個高危因素中的3個。為了減輕PONV和其他不良反應，在術后24 h下調鎮痛泵的背景劑量，但仍有部分患者出現惡心、嘔吐，每組各有3例患者需要術后采取止吐的補救治療，其中S組中1例患者因補救效果不佳而退出研究。但兩組之間惡心、嘔吐次數差異無統計學意義。本研究結果與國內部分研究結果［10-11］不同，可能是因為本研究納入的患者手術及麻醉時間更長，惡心、嘔吐發生率較高。本研究中患者其他主要不良反應為頭暈，N組中34.5%的患者出現頭暈，較S組更多，但差異無統計學意義。N組患者的頭暈可能是納布啡過度鎮靜的一種表現。有研究顯示，術后鎮痛使用納布啡的患者Ramsay鎮靜評分高于使用舒芬太尼的患者［10］。

本研究有一定的局限性：（1）未設置空白對照組。盡管腹腔鏡手術疼痛程度相對較低，但宮頸癌根治術手術范圍大、時間長，術后疼痛仍然是不可忽視的因素。（2）僅納入一種手術方式，其他手術中納布啡圍術期鎮痛的術后鎮痛效果需要進一步研究確認。

本研究結果提示，在行腹腔鏡宮頸癌根治手術患者中，與舒芬太尼相比，圍術期使用納布啡術后疼痛評分更低，而不良反應無明顯差異。

作者貢獻聲明陳佳偉研究設計，數據采集，統計分析，論文撰寫和修訂。張樂數據采集，論文撰寫。黃紹強論文構思和修訂。焦靜研究設計，論文構思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。