腎腫瘤復雜度評估體系在術前預測腎臟透明細胞癌WHO/ISUP核分級中的應用

許培榕 黃嘉琦 張思弘 項卓儀 李耀輝 何敏坷 朱延軍 郭劍明 王 杭

（復旦大學附屬中山醫院泌尿外科 上海 200032）

腎癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球腎癌新發403 262例，占36種常見癌癥新發病例數的2.2%［1］。在國內，隨著人口老齡化和公民體檢意識的不斷提高，腎癌發病率不斷攀升，2014年新發腎癌6.83萬例，發病率4.99/10萬［2］。其中，透明細胞癌是最常見的病理類型，預后相對較差［3］。組織學核分級是透明細胞癌患者預后的獨立預測因子，核分級越高，預后越差［4-6］。有研究報道腎根治手術比保留腎單位手術具有更好的預后［7-8］。目前指南推薦cT1a期（腫瘤直徑≤4 cm）腎腫瘤行保留腎單位手術；對于部分cT1b（4 cm＜腫瘤直徑≤7 cm）及cT2期（腫瘤直徑＞7 cm）腎腫瘤，在技術可行的條件下，可考慮行保留腎單位手術，但是不推薦組織學核分級高的cT1b/T2期腎腫瘤患者行保留腎單位手術［9］。因此，在行保留腎單位手術時，組織學核分級應該納入考慮，對于組織學核分級高的腎腫瘤應嚴格掌握保留腎單位手術的指征。影像學技術近年來發展迅速，如果能夠通過術前影像學準確識別出組織學核分級高的患者，將對腎癌患者臨床治療選擇提供重要幫助。RENAL［10］、PADUA［11］和中山評分［12］是國際上認可的基于術前影像學的腎腫瘤復雜度評估系統。既往國外有研究報道RENAL評分可用于腎透明細胞癌Fuhrman核分級的預測［13-16］，但目前尚無研究探討PADUA和中山評分對WHO/ISUP核分級的預測。由于Fuhrman分級可重復性差，2016年WHO已推薦采用最新的WHO/ISUP核分級系統進行腫瘤核分級的判定［17］。目前臨床上已基本不用Fuhrman分級系統進行腎腫瘤組織學核分級的判定。因此，本研究是國內首次探索不同腎腫瘤復雜度評估系統在術前預測腎臟透明細胞癌WHO/ISUP核分級中的應用。

資料和方法

研究對象分析復旦大學附屬中山醫院2017年1月—2019年12月經石蠟病理確診為透明細胞癌1 272例。其中男性867例，女性405例；平均年齡58歲（19～86歲）；腫瘤位于左腎614例，右腎658例。本研究通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書（倫理號：B2019-085R）。

腫瘤復雜度的評價方法所有患者均由2名有經驗的泌尿外科醫師進行評估，采用國際上經典的RENAL評分、PADUA評分和首個國人腎腫瘤復雜度評價體系——中山評分，進行腫瘤復雜度的量化。

腫瘤核分級的定義采取2016年WHO推薦的WHO/ISUP分級系統對腫瘤核分級進行判斷，WHO/ISUPⅠ～Ⅱ級歸為低級別，WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級歸為高級別。

統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件處理數據。分類變量使用χ2檢驗；3個評分系統之間WHO/ISUPⅢ～Ⅳ核分級所占比例隨低、中、高腫瘤復雜度的變化趨勢采用趨勢χ2檢驗進行比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

患者一般資料1 272例患者均順利完成手術。766例行保留腎單位手術，506例行腎癌根治術；開放手術536例，傳統腹腔鏡手術433例，機器人輔助腹腔鏡手術303例。根據WHO/ISUP核分級，Ⅰ級62例，Ⅱ級963例，Ⅲ級219例，Ⅳ級28例。

不同復雜度腎腫瘤的 WHO/ISUP 核分級比較在RENAL評分中，低、中、高腫瘤復雜度的高WHO/ISUP核分級比例分別為4.0%（11/273）、16.3%（94/576）和33.6%（142/423）。在PADUA評分中，低、中、高腫瘤復雜度的高WHO/ISUP核分級比例分別為2.6%（5/196）、8.3%（21/254）和26.9%（221/822）。在中山評分中，低、中、高腫瘤復雜度的高WHO/ISUP核分級比例分別為0.9%（1/109）、6.4%（23/362）和27.8%（223/801）。在3種評分系統中，低、中、高腫瘤復雜度的高WHO/ISUP核分級比例的差異均有統計學意義（P＜0.001），但3種評分系統之間差異無統計學意義（P=0.102）。各個評分值對應的WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級比例如圖1所 示。其 中，RENAL評分＞10分，PADUA評分＞12分的腫瘤中，WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級所占比例超過50%；中山評分＞14分的腫瘤均為WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級。

圖1 3種評分系統中各個分值對應的WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級所占比例Fig 1 The proportion of WHO/ISUPⅢ-Ⅳvaries with the score in three systems

不同復雜度腎腫瘤的病理分期比較病理分期情況：pT1a期686例，pT1b期416例，pT2a期66例，pT2b期33例，pT3a期52例，pT3b期14例，pT4期5例。N1期5例，M1期13例。在RENAL評 分中，低、中、高腫瘤復雜度的pT3及以上病理分期的比例分別為0.4%（1/273）、2.4%（14/576）和13.2%（56/423）。在PADUA評分中，低、中、高腫瘤復雜度的pT3及以上病理分期的比例分別為2.6%（0.5/196）、0（0/254）和8.5%（70/822）。在中山評分中，低、中、高腫瘤復雜度的pT3及以上病理分期的比例分別為0（0/109）、0（0/362）和8.9%（71/801）。3種評分系統中，低、中、高腫瘤復雜度的pT3及以上病理分期所占比例的差異均有統計學意義（P＜0.001）。

討 論

腎癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤之一，其中透明細胞癌是最常見的病理類型，預后較差，尤其是病理核分級高的患者［17］。有研究報道腎根治手術較保留腎單位手術具有更好的預后［7-8］。因此，在行保留腎單位手術時，組織學核分級應該納入考慮。準確的組織學核分級只有術后才知道，術前穿刺活檢雖然可以初步明確病理類型和組織學核分級，但是穿刺存在以下風險：（1）腫瘤隨針道播散；（2）出血風險；（3）取不到病理組織，或者因為腫瘤內部的異質性，所取的病理組織不能代表整個腫瘤［18-20］。因此，術前無創、準確識別組織學核分級高的腫瘤至關重要。如果能夠通過術前影像學準確識別出組織學核分級高的患者，那么將對臨床治療選擇有重要幫助。自2009年第一個基于影像學的腎腫瘤復雜度評分體系——RENAL評分［10］問世以來，更多評分系統相繼被提出，如PADUA評分［11］。我院建立的首個基于中國人的腎腫瘤復雜度評估系統——中山評分［12］已于2015年應用于臨床。RENAL評分、PADUA評分和中山評分之間各有特點，互為補充。RENAL評分是國際上最先提出的腎腫瘤復雜度評分，應用最為廣泛；而PADUA評分與RENAL評分相比，加入了腫瘤位于腎臟內側或外側的指標，提高了腎腫瘤保留腎單位手術難度評估的準確性；而中山評分首次提出腎腫瘤腎內最大直徑指標，該指標與腎腫瘤最大直徑指標相比，顯著提高了腎腫瘤術后并發癥的預測能力。這些腎腫瘤復雜度評估系統在臨床上廣泛用于評估手術難度、手術并發癥的研究，但是有關腫瘤復雜度與腫瘤核分級之間關系的研究甚少，且大部分都是采用RENAL評分量化腫瘤復雜度，采用Fuhrman分級評估腫瘤核分級［13-16］。Fuhrman分級于1982年由Fuhrman等［21］提出，曾經是經典的腫瘤核分級評價體系，但由于該分級系統可重復性較差，不同病理醫師得出的結果不一定完全一致。因此，2016年WHO推薦采用最新的WHO/ISUP核分級系統進行腫瘤核分級的判定［17］。WHO/ISUP分級系統應用起來更加方便簡潔，且可重復性更好。此外，FuhramnⅡ與Ⅲ級患者的癌癥特異性生存無顯著差異，但在WHO/ISUP核分級系統中，WHO/ISUPⅡ與Ⅲ級患者的預后差異顯著［4］。因此，本研究采用國際上認可的RENAL評分、PADUA評分和首個基于中國人的腎腫瘤復雜度評估系統——中山評分進行腫瘤復雜度的量化，采用最新的WHO/ISUP核分級系統進行腫瘤核分級的評定，評估腎腫瘤復雜度評價體系在術前預測腎臟透明細胞癌WHO/ISUP核分級中的應用。

在本研究中，無論是RENAL、PADUA還是中山評分，隨著腫瘤復雜度升高，腫瘤核分級為WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級比例升高。腫瘤復雜度與腫瘤核分級之間存在正相關。特別是當RENAL評分＞10分，PADUA評 分＞12分 的 腫瘤 中，WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級所占比例超過50%；中山評分＞14分的腫瘤均為WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級。因此臨床上對于術前影像學評估為RENAL評分＞10分，且PADUA＞12分的腫瘤，尤其中山評分＞14分的腫瘤，不僅應該考慮手術難度和術后并發癥發生率，還應該考慮患者術后預后，從而選擇最合適的治療方案。一方面，目前AUA指南［9］和EUA指南［22］都推薦≤4 cm的腎腫瘤行保留腎單位手術，腎腫瘤復雜度評分系統比腎腫瘤大小更能代表整個腫瘤情況，因此腎腫瘤復雜度評分系統有可能被納入腎部分手術指征的指南。另一方面，目前臨床指南不推薦WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級的cT1b/cT2期腎腫瘤患者行保留腎單位手術［9］。因此，對于RENAL評分＞10分，且PADUA評分＞12分，尤其中山評分＞14分的腎腫瘤患者，WHO/ISUP核分級為Ⅲ～Ⅳ級的風險＞50%，應嚴格掌握保留腎單位手術指征。

綜上所述，本研究顯示腎臟透明細胞癌的腫瘤復雜度與WHO/ISUP核分級之間存在正相關。尤其RENAL評分＞10分和PADUA評分＞12分的腫瘤，WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級所占比例超過50%；中山評分大于14分的腫瘤均為WHO/ISUPⅢ～Ⅳ級。術前結合使用RENAL評分、PADUA評分和中山評分，有助于選擇最佳的臨床治療方案。

作者貢獻聲明許培榕研究設計，數據收集和分析，論文撰寫。黃嘉琦數據收集、整理和分析。張思弘，項卓儀，李耀輝，何敏坷數據收集和整理。朱延軍論文修訂。郭劍明論文構思和指導。王杭研究設計，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。