肝細胞癌低分割螺旋斷層放射治療后非典型放射性肝病的預測因素分析

王博妍曾昭沖 張建英

（1復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心-復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系-上海市放射腫瘤學重點實驗室 上海 200032；2復旦大學附屬中山醫(yī)院放療科 上海 200032）

原發(fā)性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）是全球致死率最高的腫瘤之一［1］，位居中國癌癥死亡原因的第二位［2］。近年統(tǒng)計，全球每年肝癌新發(fā)病例 數 為84.11萬，死 亡病例數 為78.16萬［1］，而在中國，每年肝癌新發(fā)病例數為46.61萬，死亡病例數為42.21萬，僅中國的病例數就占全球總病例數的50%以上［3］。我國PLC最常見的類型為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占89.72%，男女比例約為5∶1，既往有乙型病毒性肝炎感染者達90.14%［4］。

肝臟是放射敏感器官，放射治療是綜合治療肝癌的重要方法之一。螺旋斷層放射治療（helical tomotherapy，HT）具備精確的定位治療技術，在提高腫瘤靶區(qū)的劑量控制率、保持對腫瘤靶區(qū)高度適形的同時，對危及器官給予很好的保護作用，從而提高肝癌放射治療的療效，降低毒性反應和副作用［5-6］。目前普遍認為放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）的形成與患者的肝功能情況、肝臟受照劑量、肝臟體積等因素相關，而大多數預測模型都采用三維適形放射治療（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）［7-9］。本 研 究通過回顧性分析接受低分割HT的HCC患者的臨床資料和劑量-體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）相關參數，探討與RILD發(fā)生有關的危險因素，以期為臨床治療提供參考。

資料和方法

病例資料回顧性分析2011年6月至2015年6月期間于復旦大學附屬中山醫(yī)院放療科接受低分割HT的40例HCC患者的臨床信息和DVH資料。記錄入組患者的性別、年齡、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分、乙肝病史、既往史、體格檢查和輔助檢查資料。入選標準：HCC診斷明確；ECOG評分≤2分；無放射治療禁忌證；放療前及放療開始后6個月內血生化檢查的隨訪數據完整。排除標準：胸腹部曾接受過放射治療；同時合并其他原發(fā)腫瘤；隨訪血生化檢查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）時，存在如腫瘤進展、病毒性肝炎發(fā)作、肝毒性藥物的應用或其他可能引起肝功能損傷的治療等影響因素。臨床分期根據美國癌癥聯合委 員 會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版癌癥分期系統(tǒng)確定。

低分割HT治療方法患者取仰臥位，體模固定，用CT模擬定位機進行掃描，層厚5 mm。定位CT圖像傳送至治療計劃系統(tǒng)，部分患者需要進行圖像融合與重建。-逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），正常肝=全肝-GTV，計劃靶體積（planning target volume，PTV）則由GTV向外擴1～2.5 cm。根據患者情況確定放射治療計劃，包括根治性放療和姑息性放療，總劑量28.6～63.0 Gy，單次劑量2.3～6.0 Gy；正常肝組織平均照射劑量（mean dose to normal liver，MDTNL）＜30 Gy，腎臟平均照射劑量≤15 Gy，胃、小腸最大照射劑量＜54 Gy，脊髓最大照射劑量≤45 Gy。要求95%的等劑量曲線覆蓋PTV，通過DVH對放射治療方案進行評估并優(yōu)化。運用Tomo therapy Hi·Art斷層放療機，配合呼吸門控系統(tǒng)，每天1次，每周5天。

RILD評估標準Lawrence等［10］將RILD定 義為：放療后4個月內出現非黃疸性肝腫大、非腫瘤性腹水，堿性磷酸酶升高大于正常值上限的2倍（典型RILD）；或者轉氨酶升高大于治療前或正常值上限的5倍（非典型RILD）；同時排除其他肝功能惡化誘因，包括腫瘤進展、病毒性肝炎發(fā)作、肝毒性藥物的應用或其他可能引起肝功能損傷的治療。綜合參考相關研究進展［11-13］，本研究將RILD的評估時間延長至放療后6個月，將非典型RILD的評估指標進行調整，除了轉氨酶升高大于治療前或正常值上限的5倍，還納入 了Child-Pugh評分升 高≥2分。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。臨床和計量學參數采用±s表示。各組間差異性比較采用Student’st檢驗或Fisher確切概率法或χ2檢驗。二分類變量的相關與回歸分析采用Binary Logistic回歸模型檢測。采用ROC曲線預測概率對模型進行判斷，獲取最佳界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

臨床資料本研究共納入40例HCC患者，其中男性38例（95.0%），女性2例（5.0%），中位年齡52歲（22～86歲）。ECOG評分1分35例（87.5%），2分5例（12.5%）。根據AJCC第8版，臨床分期Ⅰ期8例（20.0%），Ⅱ期8例（20.0%），Ⅲ期13例（32.5%），Ⅳ期11例（27.5%）。有乙肝病史的患者31例（77.5%）。初治患者2例（5.0%），復治患者38例（95.0%），其中接受過手術治療22例（55.0%），經動脈化療栓塞（trans-arterial chemoembolization，TACE）32例（80.0%），射 頻 消 融（radiofrequency ablation，RFA）10例（25.0%），經皮酒精注射治療（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT）1例（2.5%），化療2例（5.0%）。所有患者放療前肝功能Child-Pugh分級均為A。

RILD評估情況根據本研究確定的RILD評估標準，納入的40例HCC患者中，沒有患者發(fā)生典型RILD，8例（20.0%）患者在接受低分割HT治療6個月內發(fā)生非典型RILD。患者在放療后3、6個月隨訪MRI，排除肝內腫瘤進展；隨訪血生化檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能，必要時加做乙肝兩對半、乙肝病毒基因（hepatitis B virus-deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）定量，排除病毒性肝炎發(fā)作；隨訪方式采用電話、郵件、門診隨訪和電子病歷查閱，排除肝毒性藥物的應用或其他可能引起肝功能損傷的治療等影響因素。2例患者的Child-Pugh評分升高≥2分，分別在放療開始后第3個月和第5個月時，評級由A變?yōu)锽；1例患者在放療開始后第1個月轉氨酶升高并大于治療前5倍；5例患者在放療開始后第2～3個月轉氨酶升高并大于正常值上限的5倍。

臨床和劑量學參數分析本研究納入的40例HCC患者的臨床參數，在低分割HT治療后有非典型RILD組和無非典型RILD組之間差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 有/無非典型RILD患者臨床參數資料的比較Tab 1 Univariate analyses of clinical parameters in patients with or without nonclassic RILD

分析40例HCC患者DVH資料的劑量學參數，發(fā)現MDTNL，及受到5、10、15、20、25、30、35、40 Gy以上放療劑量照射的肝臟體積占全肝總體積的百分比（V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40）在有、無非典型RILD組間有顯著性差異（表2）。采用Binary Logistic回歸模型進行單因素分析，發(fā)現MDTNL、V15、V20、V25、V30、V35、V40和非典型RILD具有相關性，可能是其危險因素（表2）。

表2 有/無非典型RILD患者劑量學參數資料的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of dosimetric parameters in patients with or without nonclassic RILD （±s）

表2 有/無非典型RILD患者劑量學參數資料的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of dosimetric parameters in patients with or without nonclassic RILD （±s）

a Student’s t-test.b Univariate binary Logistic regression model（method：Enter）.

?

進一步將單因素分析有統(tǒng)計學意義的7個劑量學參數納入Binary Logistic多因素模型分析，發(fā)現MDTNL和非典型RILD具有相關性，可能是非典型RILD的獨立危險因素（表3）。

表3 基于單因素分析結果的有/無非典型RILD患者劑量學參數資料的多因素分析Tab 3 Multivariate analyses of dosimetric parameters that were significant via univariate analyses in patients with or without nonclassic RILD

MDTNL的最佳預測界值對多因素分析中具有統(tǒng)計學意義的計量學參數MDTNL，采用ROC曲線進行判斷（圖1）。MDTNL的曲線下面積（areaunder the curve，AUC）為0.902，最佳界值為21.06 Gy，敏感度為100%，特異度為84.4%（P＜0.001）。在40例HCC患者中，MDTNL＜21.06 Gy的患者低分割HT治療后的非典型RILD發(fā)生率為0（0/27），明顯低于MDTNL≥21.06 Gy的患者治療后的非典型RILD發(fā)生率61.5%（8/13）。MDTNL為21.06 Gy作為ROC曲線的最佳界值，其準確度為0.875（35/40）。MDTNL作為獨立危險因素，對HCC患者接受低分割HT后是否發(fā)生非典型RILD有一定的預測價值。

圖1 MDTNL的ROC曲 線Fig 1 ROC curve for MDTNL

討 論

近年來，隨著肝癌放療療效的提高，放療在肝癌綜合治療中的作用逐漸受到重視。RILD作為肝癌放療嚴重的并發(fā)癥，缺乏有效的治療手段，嚴重制約了肝癌放療的臨床應用，不利于延長患者的生存期。調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）與3D-CRT相比，IMRT的治療計劃可以降低正常組織發(fā)生并發(fā)癥的概率；另外，逐漸興起的影像引導放射治療（image guided radiation therapy，IGRT）也可以在一定程度上減少RILD的發(fā) 生［14-15］。Yoon等［16］對187例接受放療 的HCC患者進行分析，其中65例接受IG-IMRT，中位總劑量為62.5 Gy，122例接受3D-CRT，中位總劑量為53.1 Gy，發(fā)現IG-IMRT在延長患者生存期的同時，并不會增加患者發(fā)生RILD的風險。有研究認為HT對于不可手術切除的HCC患者是一種安全有效的治療方式，而且在肝功能情況不佳的患者中HT也是相對可行的［17］。患者正常的規(guī)律呼吸在放射治療中可能引起達2 cm左右的誤差，而呼吸控制技術，如4DCT、腹部加壓、主動呼吸控制、呼吸門控系統(tǒng)、實時腫瘤跟蹤系統(tǒng)等，則能減小這種誤差，從而更精確地實施放療計劃，減少RILD的發(fā)生［18］。本研究納入的病例均采用低分割HT，融合了IMRT和IGRT，并配合使用呼吸門控系統(tǒng)，盡量做到了預防RILD的發(fā)生。

RILD最早可在放療后2周發(fā)生，最晚則出現在放 療后7個月［11］。本研究結合患者隨訪MRI評估療效、確定有無肝內腫瘤進展的時間，即放療后3個月、6個月，將RILD的評估時間延長至放療后6個月。放療后Child-Pugh分級與評分變化也是臨床評價RILD的重要指標，放療后Child-Pugh評分升高≥2分與發(fā)生非典型RILD患者的總生存期密切相關［12-13］，本研究將其作為非典型RILD的評估標準之一。

多項研究指出肝癌患者經放射治療后，RILD的發(fā)生率與臨床因素密切相關。Liang等［19］對109例接受低分割3D-CRT治療的PLC患者進行分析，17例發(fā)生RILD，其中13例死于RILD，多因素分析發(fā)現肝硬化嚴重程度是RILD的獨立危險因素。Jung等［20］對92例 接受SBRT治療的 不可切除 小肝癌患者進行分析，Child-Pugh A級68例，B級24例患者中17例發(fā)生RILD，發(fā)現Child-Pugh B級是RILD的獨立危險因素。Cheng等［21］對89例 接 受3D-CRT治 療 的HCC患 者進行分析，65例乙肝患者中16例發(fā)生RILD，而24例非乙肝患者僅1例發(fā)生RILD，認為乙肝是RILD的獨立危險因素。而本研究納入的40例HCC患者，Child-Pugh分級均為A，肝功能狀態(tài)普遍較好，未發(fā)現肝硬化或肝功能狀態(tài)對RILD發(fā)生的影響，將患者的臨床參數進行分析，RILD與患者年齡、性別、ECOG評分、臨床分期、乙肝病史均無關。

目前HCC患者接受放射治療，針對MDTNL的最佳閾劑量還沒有達成共識。研究報道Child-Pugh A級的患者MDTNL的安全耐受劑量為23 Gy，Child-Pugh B級的患者MDTNL的安全耐受劑量為16.5 Gy［19，22］。Xu等［8］對109例接受3D-CRT的PLC患者進行分析，認為對于Child-Pugh A級和B級的患者MDTNL的閾劑量分別為21 Gy和6 Gy。Dawson等［9］對203例接 受 放 射 治 療 的PLC和 轉 移性肝癌患者進行分析，單次劑量1.50～1.65 Gy，每日2次。全肝受照劑量＜30 Gy時，無1例患者出現RILD；當劑量＞35 Gy時，RILD發(fā)生概率在40%以上，揭示了全肝平均劑量與RILD顯著相關。Ben-Josef等［23］對204例 接 受 部 分 肝 照 射 的 患 者 進 行 分析，總劑量最高達90 Gy，單次劑量1.50～1.65 Gy，每日2次，僅19例發(fā)生RILD，采用NTCP模型分析得出全肝平均劑量為32 Gy和40 Gy，RILD發(fā)生概率分別為5%和50%。我國與美國的數據差異提示，我國乙肝肝硬化背景可能降低肝臟放射耐受劑量，美國的標準不完全適合我國的肝癌患者。本研究通過系統(tǒng)的數據分析，發(fā)現HCC患者接受低分割HT治療，MDTNL的閾劑量為21.06 Gy。

Song等［12］回顧性分析了45例接受SBRT治療的HCC患者，發(fā)現Child-Pugh評分增加2分及以上是RILD的危險因素，在實際臨床工作中發(fā)現該結論具有一定的指導意義。本研究回顧性分析了40例HCC患者的臨床資料，通過Logistic模型發(fā)現正常肝平均劑量MDTNL可能是非典型RILD的獨立危險因素。但本研究存在一定的局限性，作為一項單中心回顧性研究，病例數相對較少，在患者的選擇上可能存在偏倚，結論還需多中心、大樣本量、前瞻性、隨機對照研究進一步驗證。

綜上所述，本研究納入接受低分割HT的40例HCC患者，分析臨床和劑量學參數與治療后發(fā)生RILD的情況。發(fā)現MDTNL和HCC患者接受低分割HT后是否發(fā)生非典型RILD具有相關性，可能是其獨立危險因素。針對Child-Pugh A級的HCC患者，在評價低分割HT放療計劃時，可以參考MDTNL的最佳界值為21.06 Gy。

作者貢獻聲明王博妍數據采集、統(tǒng)計和分析，論文撰寫和修訂。曾昭沖研究設計，論文構思和修訂。張建英數據統(tǒng)計和分析，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。