妊娠早期血清25（OH）D3水平與亞臨床甲狀腺功能減退癥的相關(guān)性

鄒競(jìng)慧，張燕萍，薛愛(ài)嬌

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）的發(fā)病率為2%～5%[1]，其發(fā)病機(jī)制與妊娠期自身免疫密切相關(guān)。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）是自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標(biāo)，妊娠合并高滴度TPOAb或TG-Ab，無(wú)論是臨床甲減還是亞臨床甲減，均損害胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量?jī)骸⑺捞ゼ叭焉锲诟哐獕旱榷喾N并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。維生素D是人體必需的一種脂溶性維生素，評(píng)價(jià)循環(huán)中維生素D狀態(tài)的最佳指標(biāo)是25（OH）D3[3]。本研究擬通過(guò)探討妊娠早期血清25（OH）D3在SCH患者免疫反應(yīng)中的相關(guān)性，為妊娠早期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年6月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院行產(chǎn)檢并住院分娩的單胎產(chǎn)婦，于妊娠11～14周首次建卡產(chǎn)檢記錄資料，根據(jù)甲狀腺功能檢查分為SCH組85例，平均年齡（27.4±4.0）歲。另選120例健康孕婦作為對(duì)照組，平均年齡（28.6±4.0）歲。排除：（1）妊娠前合并代謝綜合征、肥胖、糖尿病、高血壓、心血管疾病、血液病和多囊卵巢綜合征者；（2）妊娠期感染、多胎妊娠和輔助生育技術(shù)妊娠者。

1.2 方法 初次建卡產(chǎn)檢時(shí)收集血液化驗(yàn)指標(biāo)，禁食8 h以上清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；利用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）；利用放射免疫分析法檢測(cè)TG-Ab及TPO-Ab。采用MAGLUMI2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀測(cè)定血清25（OH）D3水平，試劑盒由深圳新產(chǎn)業(yè)公司生產(chǎn)。25（OH）D3的相關(guān)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：＜20 ng/ml為維生素D缺乏；20～30 ng/ml為維生素不足；＞30 ng/ml為維生素D充足。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)，并進(jìn)行ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖、血脂、血清25（OH）D3和甲狀腺功能水平比較 兩組FPG、25（OH）D3、FT3、FT4、TPO-Ab及TG-Ab差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組TC、TG、HDL-C和LDL-C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1～2。

表1 兩組血糖及血脂代謝指標(biāo)水平比較 mmol/L

2.2 不同血清25（OH）D3水平分組甲狀腺功能水平比較 3組FT3、FT4、TSH、TPO-Ab和TG-Ab差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 相關(guān)性分析 血清25（OH）D3水平與TPO-Ab、TG-Ab、TSH水平呈負(fù)相關(guān)（r=－0.229、－0.184、－0.272、均P＜0.05），與FT3、FT4水平呈正相關(guān)（r=0.185、0.192，均P＜0.05）。

2.4 血清25（OH）D3水平對(duì)SCH發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示血清25（OH）D3水平曲線下面積為0.623（95%CI：0.547～0.699，P＜0.05）。以血清25（OH）D3水平27.15 ng/ml為界，預(yù)測(cè)SCH的靈敏度為0.633，特異度為0.588，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.685，陰性預(yù)測(cè)值為0.532。見(jiàn)圖1。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球人群維生素D不足或缺乏的現(xiàn)象比較普遍，特別是妊娠婦女較多見(jiàn)[4]。TPO-Ab和TG-Ab通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和激活補(bǔ)體系統(tǒng)損傷甲狀腺細(xì)胞，造成甲狀腺功能紊亂[5]，TG-Ab還可識(shí)別胎盤(pán)的自身抗原，引起胎盤(pán)功能及胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。TPO-Ab和TG-Ab是甲狀腺自身免疫紊亂的重要標(biāo)志，可與TSH、FT3、FT4等指標(biāo)互補(bǔ)協(xié)同用于評(píng)估孕婦發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

杜麗莉[7]研究也發(fā)現(xiàn)橋本氏甲狀腺炎患者存在l，25（OH）D3缺乏，補(bǔ)充維生素D能顯著降低甲狀腺自身抗體（TPO-Ab、TG-Ab）水平。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)l，25（OH）D3及其類(lèi)似物在多種自身免疫性疾病中具有顯著的免疫抑制作用，除預(yù)防非肥胖糖尿病小鼠發(fā)生1型糖尿病外，還可以阻止實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及免疫性甲狀腺炎等的發(fā)生[8]。D’Ambrosio等[9]發(fā)現(xiàn)l，25（OH）D3可抑制單核細(xì)胞的黏附活性及其抗原遞呈功能，抑制巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素IL-12。l，25（OH）D3不僅可以直接抑制T細(xì)胞增殖及其分泌IL-2和IFN-，還能直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgG和IgM，并干擾B細(xì)胞的激活與分化。在CD4+T細(xì)胞應(yīng)答中，維生素D可直接抑制Thl細(xì)胞分泌IL-12和IFN-，促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌IL-4[10]。補(bǔ)充活性維生素D3可預(yù)防和治療多種自身免疫性疾病，這種作用已經(jīng)在多種自身免疫性疾病的動(dòng)物模型中和臨床研究中得到證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示SCH組血清FPG、25（OH）D3、FT3、FT4均低于對(duì)照組（均P＜0.05），SCH組血清TSH、TPO-Ab、TG-Ab均高于對(duì)照組（均P＜0.05）；根據(jù)血清25（OH）D3水平分為3個(gè)亞組（正常組、不足組、缺乏組），隨著25（OH）D3水平的升高，血清FT3、FT4呈升高趨勢(shì)，TSH呈下降趨勢(shì)（均P＜0.05）；而正常組TPO-Ab和TG-Ab低于不足組和缺乏組（均P＜0.05），推測(cè)低水平血清25（OH）D3可能是SCH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清25（OH）D3水平與FT3、FT4水平呈正相關(guān)（均P＜0.05），與TPO-Ab、TGAb、TSH水平呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），這說(shuō)明妊娠早期SCH患者存在低25（OH）D3血癥，血清25（OH）D3可能在甲狀腺自身免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，維生素D水平與免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和分化、淋巴細(xì)胞的活性以及炎性因子的表達(dá)可能存在明顯的相關(guān)性[11]。ROC曲線分析顯示以血清25（OH）D3水平27.15 ng/ml為界，預(yù)測(cè)SCH的靈敏度為0.633，特異度為0.588，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.685，陰性預(yù)測(cè)值為0.532，這說(shuō)明血清25（OH）D3水平＜27.15 ng/ml對(duì)SCH發(fā)病有預(yù)測(cè)意義。

表2 兩組血清25（OH）D3及甲狀腺功能水平比較

綜上所述，對(duì)妊娠早期SCH患者在補(bǔ)充左旋甲狀腺素治療同時(shí)，合理補(bǔ)充維生素D，有望降低SCH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床不良妊娠結(jié)局。但是妊娠早期SCH的遺傳背景以及維生素D基因多態(tài)性對(duì)免疫過(guò)程中的作用迄今為止尚未研究清楚，進(jìn)一步研究將探索維生素D受體及其編碼基因與SCH免疫過(guò)程的潛在關(guān)聯(lián)，為探尋SCH的發(fā)病機(jī)制以及臨床治療提供新的思路。