妊娠早期血清25（OH）D3水平與亞臨床甲狀腺功能減退癥的相關性

鄒競慧，張燕萍，薛愛嬌

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）的發病率為2%～5%[1]，其發病機制與妊娠期自身免疫密切相關。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）是自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標，妊娠合并高滴度TPOAb或TG-Ab，無論是臨床甲減還是亞臨床甲減，均損害胎兒的神經系統發育，增加流產、早產、低出生體質量兒、死胎及妊娠期高血壓等多種并發癥的風險[2]。維生素D是人體必需的一種脂溶性維生素，評價循環中維生素D狀態的最佳指標是25（OH）D3[3]。本研究擬通過探討妊娠早期血清25（OH）D3在SCH患者免疫反應中的相關性，為妊娠早期評估風險提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年6月在寧波市醫療中心李惠利醫院行產檢并住院分娩的單胎產婦，于妊娠11～14周首次建卡產檢記錄資料，根據甲狀腺功能檢查分為SCH組85例，平均年齡（27.4±4.0）歲。另選120例健康孕婦作為對照組，平均年齡（28.6±4.0）歲。排除：（1）妊娠前合并代謝綜合征、肥胖、糖尿病、高血壓、心血管疾病、血液病和多囊卵巢綜合征者；（2）妊娠期感染、多胎妊娠和輔助生育技術妊娠者。

1.2 方法 初次建卡產檢時收集血液化驗指標，禁食8 h以上清晨空腹抽取靜脈血，檢測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；利用電化學發光法檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）；利用放射免疫分析法檢測TG-Ab及TPO-Ab。采用MAGLUMI2000全自動化學發光測定儀測定血清25（OH）D3水平，試劑盒由深圳新產業公司生產。25（OH）D3的相關分類標準：＜20 ng/ml為維生素D缺乏；20～30 ng/ml為維生素不足；＞30 ng/ml為維生素D充足。

1.3 統計方法 采用SPSS19.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；計數資料采用2檢驗；相關性分析采用Pearson相關檢驗，并進行ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖、血脂、血清25（OH）D3和甲狀腺功能水平比較 兩組FPG、25（OH）D3、FT3、FT4、TPO-Ab及TG-Ab差異均有統計學意義（均P＜0.05），但兩組TC、TG、HDL-C和LDL-C差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1～2。

表1 兩組血糖及血脂代謝指標水平比較 mmol/L

2.2 不同血清25（OH）D3水平分組甲狀腺功能水平比較 3組FT3、FT4、TSH、TPO-Ab和TG-Ab差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.3 相關性分析 血清25（OH）D3水平與TPO-Ab、TG-Ab、TSH水平呈負相關（r=－0.229、－0.184、－0.272、均P＜0.05），與FT3、FT4水平呈正相關（r=0.185、0.192，均P＜0.05）。

2.4 血清25（OH）D3水平對SCH發病的預測價值 ROC曲線分析顯示血清25（OH）D3水平曲線下面積為0.623（95%CI：0.547～0.699，P＜0.05）。以血清25（OH）D3水平27.15 ng/ml為界，預測SCH的靈敏度為0.633，特異度為0.588，陽性預測值為0.685，陰性預測值為0.532。見圖1。

3 討論

流行病學調查顯示，全球人群維生素D不足或缺乏的現象比較普遍，特別是妊娠婦女較多見[4]。TPO-Ab和TG-Ab通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和激活補體系統損傷甲狀腺細胞，造成甲狀腺功能紊亂[5]，TG-Ab還可識別胎盤的自身抗原，引起胎盤功能及胎兒宮內生長發育和神經系統發育。TPO-Ab和TG-Ab是甲狀腺自身免疫紊亂的重要標志，可與TSH、FT3、FT4等指標互補協同用于評估孕婦發生自身免疫性甲狀腺疾病的風險[6]。

杜麗莉[7]研究也發現橋本氏甲狀腺炎患者存在l，25（OH）D3缺乏，補充維生素D能顯著降低甲狀腺自身抗體（TPO-Ab、TG-Ab）水平。此外，動物實驗證實l，25（OH）D3及其類似物在多種自身免疫性疾病中具有顯著的免疫抑制作用，除預防非肥胖糖尿病小鼠發生1型糖尿病外，還可以阻止實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎、系統性紅斑狼瘡及免疫性甲狀腺炎等的發生[8]。D’Ambrosio等[9]發現l，25（OH）D3可抑制單核細胞的黏附活性及其抗原遞呈功能，抑制巨噬細胞和樹突狀細胞產生白細胞介素IL-12。l，25（OH）D3不僅可以直接抑制T細胞增殖及其分泌IL-2和IFN-，還能直接抑制B細胞產生IgG和IgM，并干擾B細胞的激活與分化。在CD4+T細胞應答中，維生素D可直接抑制Thl細胞分泌IL-12和IFN-，促進Th2細胞分泌IL-4[10]。補充活性維生素D3可預防和治療多種自身免疫性疾病，這種作用已經在多種自身免疫性疾病的動物模型中和臨床研究中得到證實。

本研究結果顯示SCH組血清FPG、25（OH）D3、FT3、FT4均低于對照組（均P＜0.05），SCH組血清TSH、TPO-Ab、TG-Ab均高于對照組（均P＜0.05）；根據血清25（OH）D3水平分為3個亞組（正常組、不足組、缺乏組），隨著25（OH）D3水平的升高，血清FT3、FT4呈升高趨勢，TSH呈下降趨勢（均P＜0.05）；而正常組TPO-Ab和TG-Ab低于不足組和缺乏組（均P＜0.05），推測低水平血清25（OH）D3可能是SCH的獨立危險因素。血清25（OH）D3水平與FT3、FT4水平呈正相關（均P＜0.05），與TPO-Ab、TGAb、TSH水平呈負相關（均P＜0.05），這說明妊娠早期SCH患者存在低25（OH）D3血癥，血清25（OH）D3可能在甲狀腺自身免疫反應的發生發展中起著重要作用，維生素D水平與免疫細胞的調節和分化、淋巴細胞的活性以及炎性因子的表達可能存在明顯的相關性[11]。ROC曲線分析顯示以血清25（OH）D3水平27.15 ng/ml為界，預測SCH的靈敏度為0.633，特異度為0.588，陽性預測值為0.685，陰性預測值為0.532，這說明血清25（OH）D3水平＜27.15 ng/ml對SCH發病有預測意義。

表2 兩組血清25（OH）D3及甲狀腺功能水平比較

綜上所述，對妊娠早期SCH患者在補充左旋甲狀腺素治療同時，合理補充維生素D，有望降低SCH的發生風險，改善臨床不良妊娠結局。但是妊娠早期SCH的遺傳背景以及維生素D基因多態性對免疫過程中的作用迄今為止尚未研究清楚，進一步研究將探索維生素D受體及其編碼基因與SCH免疫過程的潛在關聯，為探尋SCH的發病機制以及臨床治療提供新的思路。