冠狀動脈慢血流現象相關血清標志物的研究進展

鮑棟鋼，江玉峰，王勝煌

冠狀動脈慢血流現象（CSFP）是指行冠脈造影時心外膜大冠狀動脈未見明顯的狹窄或阻塞，但出現對比劑充盈緩慢的一種現象。該現象最早由Tambe等[1]于1972年發現并提出，至今為止，其發病機制仍未完全闡明。目前認為內皮功能障礙、炎癥反應、微血管栓塞、粥樣硬化等多種病理機制共同參與了CSFP的發生發展。除了少數研究對CSFP患者心肌細胞進行活檢外[2]，大多采用血液中指標的異常來反推其可能的發病機制，部分異常指標也被發現在該病的預測方面具有良好的敏感性和特異性。本文對近些年來研究發現與CSFP相關的血清標志物進行分析，為進一步探索CSFP的發病機制及治療靶點提供參考。

1 內皮功能指標

1.1 內皮素1（ET-1）和一氧化氮（NO）血管舒縮功能受到內皮細胞分泌的活性物質的調節。ET-1作為最強的縮血管物質之一，可作用于小阻力血管，引起微血管持續性收縮。NO通過促進蛋白酶磷酸化，發揮擴血管作用。CSFP患者存在ET-1水平升高及NO水平下降。朱娜等[3]采用多巴酚丁胺負荷試驗檢測了CSFP患者在應激狀態下上述指標的變化，結果表明當患者處于壓力狀態時，ET-1和NO的失衡更加明顯。目前，以ET-1和NO濃度為靶點的治療方案也取得了一定的療效[4]。

1.2 同型半胱氨酸（Hcy）Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，可以通過多種機制導致內皮功能障礙。研究顯示Hcy的升高與各種血管疾病密切相關[5]。Demirci等[6]研究發現CSFP患者血清中Hcy水平明顯高于正常人，進一步研究發現，Hcy通過抑制人不對稱性二甲基精氨酸（ADMA）水解酶的活性，導致ADMA水平升高；而ADMA作為NO合酶的抑制因子，會進一步減少NO的合成，加重內皮功能的失衡。此外，Hcy還可以通過增強氧化應激反應，加速NO失活，以及直接損傷內皮細胞等[7]，影響冠脈血管的舒縮功能，從而加重血管痙攣，引起慢血流現象。Li等[8]對CSFP患者進行隨訪發現，高Hcy水平患者的心絞痛發作頻率和再次住院率顯著增加。因此，Hcy水平預測CSFP患者的預后具有一定可行性，但需要更大樣本量的隨訪研究來進一步證實。

1.3 adropin蛋白 adropin蛋白是由76個氨基酸組成的多肽，在冠狀動脈等器官組織處均有表達。研究發現adropin蛋白通過上調NO合酶的表達，促進NO合成，保護內皮細胞，從而抑制動脈粥樣硬化[9]。Zhao等[10]檢測CSFP患者的血清adropin蛋白，發現其水平明顯降低，且與校正的TIMI血流分級（CTFC）呈負相關。adropin蛋白作為新發現的與血管病變密切相關的血清標志物，隨著其機制研究的不斷深入，將為進一步研究CSFP的發病機制提供幫助。其水平與CTFC相關也提示了血清adropin蛋白可能是一個潛在的生物標志物，為預測CSFP提供有價值的信息，但其臨床價值仍需更多的研究支持。

2 血細胞及凝血功能指標

2.1 血細胞計數 有研究者觀察到CSFP患者血細胞數量和形態分布的異常，從而推測上述變化引起血流動力學特性的改變可能導致CSFP的發生。Ghaffari等[11]研究發現，CSFP患者的血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板計數、平均血小板體積、血小板分布寬度（PDW）和紅細胞分布寬度（RDW）等指標均高于對照組。經分析發現，RDW和PDW具有良好地預測CSFP的特異性和敏感性。有研究者認為，CSFP患者RDW的增加是由于全身炎癥反應及氧化應激的增強，干擾了正常造血功能引起的一種繼發現象。然而有研究表明，即使在調整了炎癥標志物及其他危險因素后，RDW仍是CSFP發病的獨立危險因素，這提示RDW的增高可能通過其他途徑導致CSFP的發生[12]。但并不是所有研究均證實RDW與CSFP的相關性，其他血細胞指標如紅細胞計數、血紅蛋白[13]、紅細胞壓積[14]等與CSFP的相關性也存在爭議。由于CSFP臨床相對少見，上述研究的樣本量均偏少，且外周循環血液的成分指標受到全身多種因素的影響，無法精準體現CSFP患者局部冠脈循環的水平。上述多種因素作用下，可能導致各項研究結果間較差的一致性。

2.2 血小板 血小板在一系列血栓形成疾病中發揮著重要作用。近些年的研究顯示，PDW、平均血小板體積（MPV）是反映血小板活化的重要指標。Cetin等[15]研究顯示，CSFP患者的MPV和PDW均高于對照組，PDW用于CSFP的預測時也具有較好的敏感性和特異性。部分學者認為CSFP患者的炎癥反應激活了內源性凝血系統，使血小板消耗增多，不斷刺激骨髓造血，產生更多體積更大的新生血小板，使得MPV、PDW等指標升高。這些新生血小板具有更強的活性，能產生更多的血栓素A2（TXA2）、5羥色胺（5-HT）等活性物質，引起微小血管的收縮和栓塞[16]。目前尚未明確血小板活性的改變是否是CSFP的病因。

2.3 凝血系統 凝血系統的激活在血栓形成中發揮著重要的作用。Türkmen等[16]發現CSFP患者的凝血因子FXI、FXII活性明顯升高。常快樂[17]在此基礎上對CSFP患者進行了更全面的凝血因子檢測，得出的結論與Türkmen等一致。FXI作為凝血途徑中重要的一環，其活性的增高顯著增加了患者血栓形成的風險。FXII作為內源性凝血途徑的啟動因子，參與了凝血過程的起始、纖維蛋白的溶解、補體的激活等過程。相關研究還顯示FXII因子可以引起血管炎性改變，導致內皮損傷，加重動脈粥樣硬化病變。因此，FXII、FXI可能在CSFP的發病中發揮了重要的作用。有研究發現CSFP患者普遍存在D二聚體水平升高，且與CTFC呈正相關[18]。D二聚體是纖維蛋白的一種特異性降解產物，其水平的增高反應體內高血栓負荷狀態。這進一步提示血栓的形成可能與CSFP密切相關，也為臨床針對CSFP患者采用抗凝治療提供了更多的證據支持。

3 動脈粥樣硬化相關指標

CSFP患者行普通造影時未見大血管存在明顯的狹窄性病變，然而有學者通過血管內超聲技術，發現CSFP患者存在彌漫性內膜增厚、血管壁鈣化及粥樣硬化的表現，只是這些微小病變并不會導致造影術中血管的不規則顯影[19]，由此提出動脈粥樣硬化同樣參與了CSFP的發病過程。近些年發現的與粥樣硬化相關的標志物也被證實與CSFP相關。

3.1 Salusin- Salusins是新近發現的一種與血壓相關的生物活性肽，由salusin-與salusin-兩種活性單體組成。研究發現，Salusin-在血管粥樣硬化組織中表達豐富，具有促進炎癥反應和氧化應激，加速泡沫細胞的形成，誘導平滑肌細胞增殖等作用[20]。Wang等[21]發現，CSFP患者的Salusin-水平顯著升高，且與CTFC獨立相關。Akyuz等[22]發現Salusin-與CSFP顯著相關，是主要的預測因子之一。結合salusin-的作用機制，粥樣硬化與CSFP的相關性得到了進一步的證據支持。以salusin-為靶點進行干預也為后續探索CSFP的治療策略提供了新的思路。

3.2 血清堿性磷酸酶（ALP）ALP作為心血管疾病的風險標志物，通過焦磷酸途徑誘導血管鈣化，損害血管完整性并促進動脈粥樣硬化。Wang等[23]研究發現，CSFP患者普遍存在ALP水平升高，且與CTFC呈正相關，這提示ALP水平的升高導致的動脈粥樣硬化可能參與了CSFP的病理生理過程。然而，血清ALP水平升高也可能是CSFP的病理產物，兩者的因果關系有待進一步研究。

4 炎癥指標

炎癥在心血管疾病的發生發展中發揮著重要作用。研究顯示，以CRP為代表的炎癥標志物在CSFP患者中明顯升高，白介素-6、黏附分子、內脂素、堿性磷酸酶等炎癥相關指標也被證實與CSFP的發病密切相關。近些年來一些新型炎癥指標被發現也具有較好地預測CSFP的敏感性和特異性。

Canpolat等[14]研究發現，CSFP患者單核細胞/HDL-C比值（MHR）明顯升高，在冠脈造影前用于CSFP的預測具有良好的敏感性和特異性。MHR值是單核細胞/HDL-C的比值，其中單核細胞可以分泌炎性因子，而HDL-C則對內皮細胞有保護作用，可以通過調節巨噬細胞中膽固醇的流向，抑制單核細胞中促炎性因子的表達，發揮抗炎作用。研究炎癥標志物與CSFP的關系可以為該病的發病機制提供線索，但目前涉及的研究大多采用外周血指標進行兩者關系的探索，而外周血指標只能反映全身的炎癥水平，受到多個系統的影響，很難對CSFP患者的心臟局部水平做出精準評估，且CSFP與炎癥標志物之間的因果關系也需要進一步探究。

5 結語

有關CSFP的發病機制尚不明確，但可以肯定的是CSFP的發生是由多種機制共同參與的。目前普遍認為內皮功能損傷繼發的微循環功能障礙是其發病的中心環節，動脈粥樣硬化、炎癥反應等機制共同參與了CSFP的發病也獲得了較多的研究支持。然而循環血中的部分指標如RDW、紅細胞壓積（Hct）等與CSFP的關系尚存在爭議，其中外周血受到的全身系統的多因素干擾很可能是導致上述差異的主要因素之一。而凝血系統相關指標如MPV、PDW的異常，究竟是CSFP發病機制中的一環，還是該病的一種特異性表現，仍待進一步驗證。近些年以MHR為例的炎癥指標被發現在CSFP的預測方面具有一定潛力，但要將這些指標應用于臨床尚需相關基礎研究和臨床實踐的驗證，這些標志物也為CSFP的治療提供了潛在的靶點。將來仍需開展多中心，大樣本的臨床研究來明確其發病機制，從而更好地指導臨床治療。