乳腺癌患者病理分期和分子分型與腫瘤標志物及血脂水平的關系

毛娟娟，宣浩軍，俞星飛，楊紅健

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，目前已經躍居女性惡性腫瘤的首位[1]。研究表明，肥胖血脂異常與乳腺癌的發病和預后相關聯[2]。同時很多研究文獻也提示腫瘤標志物的重要性，認為乳腺癌的發病早期可以依據血清腫瘤標志物水平進行診斷[3]。本研究擬探討不同乳腺癌病理及分子分型與腫瘤標志物及血脂水平的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1—12月浙江省腫瘤醫院乳腺外科接受手術治療的乳腺癌患者244例。納入標準：（1）術后病理證實為乳腺癌；（2）有完整的臨床病理分期及分子分型資料；（3）術前清晨空腹接受血脂指標[三酰甘油（TG）及血清總膽固醇（TC）]及腫瘤標志物水平[糖類抗原15-3（CA15-3）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）及細胞角蛋白19（CYFRA21-1）]檢測。排除標準：（1）術前接受過化療、放療或內分泌治療者；（2）長期服用降脂或降糖藥物者；（3）有原發性高脂血癥、甲狀腺疾病、腎臟疾病和代謝綜合征等影響血脂代謝的相關疾病者；（4）有其他惡性腫瘤病史者。

1.2 方法（1）腫瘤標志物及血脂水平的檢測：入組患者的血清標本均采于術前，系患者空腹10 h以上于清晨采取。標本采集后立即送檢，經全自動生化分析儀進行檢測。CEA＞5 ng/ml為陽性，CA125＞35 U/ml為陽性，CA15-3＞32.4 U/ml為陽性，CA19-9＞37 U/ml為陽性，CA724＞6.9 U/ml為陽性，膽固醇＞6.1 mmol/L為陽性，TG＞1.6 mmol/L為陽性。（2）乳腺癌病理及分子分型的確定：收集患者年齡、術前血脂及腫瘤標志物水平，術后收集患者的腫瘤大小（T）、淋巴結轉移（N）、病理分期和分子分型特征，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（Her-2）及細胞增殖核抗原（Ki-67）。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）乳腺癌分期系統（7版），將患者分為I～IV期。參考中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019版）確定分子分型，ER、PR及Ki-67表達的判定值采用報告陽性細胞的百分比。以腫瘤細胞核陽性染色≥1%作為ER陽性的判定標準；以≥20%作為PR陽性的判定標準；以＜15%、＞30%作為Ki-67低高表達性的判定標準。Her-2檢測結果（1+）判定為陰性，（3+）判定為陽性，（2+）患者進一步行原位雜交檢測以確定陰性或陽性。分子分型為Luminal A型、Luminal B型（HER-2陰性）、Luminal B型（HER-2陽性）、Her-2陽性型（HR陰性）及三陰型。

1.3 統計方法 數據采用SPSS 21.0軟件分析，采用spearman秩相關進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分子分型的乳腺癌與腫瘤標志物及血脂表達的關系 244例患者均為女性，其中Luminal A型41例（16.8%），Luminal B 型（HER-2陰性）98例（40.2%），Luminal B型（HER-2陽性）30例（12.3%），Her-2陽性型（HR陰性）48例（19.7%），三陰型27例（11.1%）。見表1。

表1 不同分子分型的乳腺癌血清腫瘤標志及血脂分布情況 例（%）

2.2 不同病理分期的乳腺癌與腫瘤標志物及血脂表達的關系 病理分期為I期59例（24.2%），II期128例（52.5%），III期46例（18.9%），IV期11例（4.5%）。見表2。其中CYFRA21-1、CA125、CA15-3、CEA同病理分期呈正相關（r=0.228、0.314、0.234、0.232，均P＜0.05）。

表2 不同病理分期的乳腺癌血清腫瘤標志及血脂分布情況 例（%）

3 討論

血清腫瘤標志物檢測是臨床最常用的腫瘤診斷方法之一，CEA、CA125、CA15-3、CA19-9及CA724常用于乳腺癌的診斷，臨床發現CYFRA21-1在乳腺癌患者中表達增高[4]。CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結構蛋白。CEA是一種非特異性腫瘤標志物，臨床上用于消化道惡性腫瘤，還可用于乳腺癌、胰腺癌及肺癌等的輔助診斷。CA15-3與CEA相比，特異性相似，聯合應用時可使敏感性增加。CA125是一種卵巢相關抗原，在乳腺癌中的陽性率也有部分升高。CA19-9是一種胃腸道相關抗原，可檢測胰腺癌、肝膽系癌、胃癌及結直腸癌等，該指標對胰腺癌較為敏感，也作為腫瘤的復發檢測指標。CYFRA21-1與CEA聯合應用，診斷非小細胞肺癌的符合率可達78%，在宮頸癌、膀胱癌及乳腺癌也有一定的陽性率。CA724是一種腫瘤相關的糖蛋白，同乳腺癌、胃癌及結直腸癌等相關。

本研究結果顯示，分子分型中陽性率較高是CYFRA21-1，增高有62例（25.4%）；CA15-3陽性率較低，增高有12例（4.9%）；Luminal A型中血清CA724、CYFRA21-1及CA19-9陽性率高；LuminalB（HER-2陰性）中CYFRA21-1、CA724及CA19-9陽性率較高；Luminal B（HER-2陽性）中CYFRA21-1及CA19-9陽性率較高；Her-2型（HR陰性）中CYFRA21-1及CA724陽性率高；三陰型中CYFRA21-1、CA724及CA125陽性率高。本研究結果顯示，在病理分期中，發現隨著分期往后，腫瘤標志物升高比例上升。CYFRA21-1、CA125、CA15-3、CEA同病理分期呈正相關（r=0.228、0.314、0.234、0.232，均P＜0.05）。I期中，有17例（28.8%）腫瘤標志物升高；II期中，有79例（61.7%）腫瘤標志物升高；III期中，有47例（102.2%）腫瘤標志物升高；IV期中，有21例（190.9%）腫瘤標志物升高。在每個腫瘤標志物分布上可以發現陽性率較高是還是CYFRA21-1，有62例（25.4%）；CA15-3陽性率較低，有12例（4.9%）。說明腫瘤標志物在分期越后的乳腺癌患者中表達率越高[5]。

多項研究表明，血脂同乳腺癌的發病率存在部分相關性，脂肪組織能夠分泌芳香化酶將雄烯二醇轉化為雌二醇，同樣的，過多的脂肪組織會增加女性體內芳香化酶的活性，進一步加強雌激素的轉化。兩者的結合能使肥胖患者體內的雌激素水平較正常人更高，而雌激素水平升高會刺激乳腺腫瘤細胞的生長與增殖[6]。本研究結果顯示，244例患者中，29例（11.9%）患者TC水平超過正常值，69例（28.3%）TG水平超過正常值，提示控制血脂在乳腺癌的預防中具有重要意義。