中醫正肝方治療肝癌的療效及對患者肝功能、腸道菌群和免疫功能的影響

冉云，呂錦珍，胡世平，蘇曉鵬，陳文林，李玲，周怡馳

1.北京中醫藥大學深圳醫院(龍崗)肝病科，廣東 深圳 518172； 2.北京市北京中醫藥大學，北京 100021

肝癌是肝臟組織最常見的惡性腫瘤，其發生可能與飲酒、遺傳、病毒性肝炎、生活習慣等因素有關，患病率呈全球范圍遞增，危及患者生命安全[1]。我國為乙型肝炎的高發國家，每年新發肝癌約占病例的1/2，手術是治療肝癌的首選方法，但其早期癥狀不明顯，臨床診斷難度較大，病情進展快，且多合并肝硬化，治療難度大[2]。數據顯示，僅2/5的患者在就診時能接受手術治療[3-4]，因此，非手術治療肝癌逐漸在臨床發展起來，中醫在肝癌的輔助治療中具有較高的應用價值，其中中醫正肝方在肝癌治療中較常用，具有扶正祛邪、益氣扶正的功效[5]。本研究旨在分析中醫正肝方治療肝癌的效果，并探討其對患者肝功能、腸道菌群和免疫功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年8月至2020年6月北京中醫藥大學深圳醫院門診治療的60例肝癌患者作為研究對象。納入標準：①符合《實用內科學》[6]中關于肝癌診斷標準；②能夠配合觀察治療者；③年齡45～65歲，且預計生存期＞6個月；④未接受化療、放療及免疫治療。排除標準：①重疊感染其他類型肝炎病毒者；②合并嚴重心腦血管、肺、腎、內分泌和造血系統等原發性疾病；③精神異常，無法正常溝通交流者；④半年內使用過干擾素抗病毒藥者；⑤并發其他惡性腫瘤疾病者；⑥同時接受其他治療，并可能會對研究結果產生影響者。采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組中男性18例，女性12例；年齡45～65歲，平均(54.18±2.98)歲；肝功能Child-Pugh分級[7]：A級11例，B級13例，C級6例；病程25～50 d，平均(36.19±3.98)d。對照組男性16例，女性14例；年齡45～64歲，平均(54.12±2.87)歲；肝功能Child-Pugh分級：A級13例，B級12例，C級5例；病程25～49 d，平均(36.09±3.89)d。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲醫院倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予保肝及對癥支持治療。①保肝治療：選用谷胱甘肽注射液(生產廠家：山東綠葉制藥有限公司；規格：1.2 g/支；國藥準字：H20041620)予患者靜脈滴注治療，1.2 g/d；②對癥治療：口服維生素E丸(生產廠家：山東威高藥業股份有限公司；規格：0.1 g；國藥準字：H20103380)，100 mg/次，3次/d，肝安注射液(生產廠家：廣東彼迪藥業有限公司；規格：250 mL×20 g；國藥準字：H19999253)250 mL/d，靜脈滴注治療；③抗肝纖維化：口服復方鱉甲軟肝片(生產廠家：內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司；規格：0.5 g×48片；國藥準字：Z19991011)治療，1 g/次，3次/d，均治療3個月。觀察組在對照組治療基礎上聯合中醫正肝方治療。組方：黃芪30 g、丹參30 g、女貞子15 g、半枝蓮15 g、川穹10 g、枸杞子15 g、百花蛇舌草30 g、鱉甲15 g、靈芝20 g、茵陳20 g、赤芍10 g、白術20 g。以上藥物先加水500 mL，浸泡20 min，中煎取汁300 mL，150 mL/次，2次/d(早晚各一次)，治療3個月。

1.3 觀察指標和檢測方法 (1)治療3個月，比較兩組患者的治療效果。(2)比較兩組患者治療前后肝功能變化。采集治療前后空腹靜脈血5 mL，以2 500 r/min的速度離心處理10 min后分離血清，半徑為4 cm，采用釩酸鹽氧化法測定血清中TBIL含量，采用動態比色法測定ALT、AST含量，試劑盒均由深圳海信公司提供，步驟按說話書進行。(3)比較兩組患者治療前后腸道菌群變化及改善情況。采用細菌16SrD-NA熒光定量PCR法(生產廠家：廣州興華科技公司)測定糞便中腸道菌群水平，具體包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌，步驟按說明書進行。(4)比較兩組患者治療前后免疫功能變化。血清采集方法同(1)，采用流式細胞儀(生產廠家：武漢宏盛科技公司)檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+等免疫指標，步驟按儀器說明書進行。(5)統計兩組患者不良反應發生情況。

1.4 療效評定標準[8]完全緩解：已知病灶消失，且持續≥4周；部分緩解：腫瘤病灶最大單徑之和縮小＞30%，且持續≥4周；進展：腫瘤病灶最大單徑之和增大＞20%或有新病灶出現；其余為穩定。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS21.0統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間均數比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總緩解率為90.00%，明顯高于對照組66.67%，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肝功能比較 治療前，兩組患者的肝功能比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的TBIL、AST、ALT表達水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的腸道菌群比較 治療前，兩組患者的腸道菌群比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌均升高，觀察組明顯高于對照組，而腸桿菌降低，觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數30 30治療前34.12±4.11 33.98±4.31 0.128 0.898治療后15.31±2.11a 19.87±3.09a 6.675 0.001治療前90.31±4.55 89.96±3.87 0.321 0.749治療后34.76±5.17a 50.76±6.89a 10.173 0.001治療前112.54±12.43 113.09±11.98 0.174 0.862治療后37.12±4.11a 61.32±5.67a 18.927 0.001 TBIL(μmol/L) AST(IU/L) ALT(IU/L)

表3 兩組患者治療前后的腸道菌群比較(±s，copies/g)

表3 兩組患者治療前后的腸道菌群比較(±s，copies/g)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數30 30治療前8.11±1.45 8.15±1.21 0.116 0.908治療后9.87±0.78a 9.21±0.66a 3.538 0.001治療前7.21±1.21 7.09±1.01 0.417 0.678治療后9.66±1.31a 8.54±1.23a 3.413 0.001治療前9.87±1.19 9.79±1.14 0.265 0.791治療后37.12±4.11a 61.32±5.67a 18.927 0.001雙歧桿菌 乳酸桿菌 腸桿菌

2.4 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的細胞免疫功能比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，且觀察組明顯高于對照組，而CD8+降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s，%)

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數30 30治療前63.13±5.19 62.98±4.89 0.115 0.908治療后69.87±5.28a 66.12±5.61a 2.666 0.009治療前28.12±3.11 27.98±3.51 0.163 0.871治療后38.21±4.09a 34.11±3.89a 3.978 0.001治療前33.09±3.11 33.21±2.98 0.152 0.879治療后26.11±2.99a 29.87±2.18a 5.565 0.001治療前1.27±0.21 1.24±0.22 0.540 0.591治療后1.89±0.32a 1.53±0.28a 4.637 0.001 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+

2.5 兩組患者的不良反應比較 兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.579，P=0.447＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，我國肝癌的患病率占全球50%以上，給患者的身心帶來較大痛苦[9]。西醫在肝癌治療過程中雖可改善病情，但復發率高、轉移率高，總體效果不盡人意。近年來有研究表明[10]，中醫治療肝癌效果理想，可在一定程度上抑制腫瘤進展，維護人體正氣，改善臨床癥狀，促進疾病轉歸。

中國醫學將肝癌歸屬于“臌脹”、“黃疸”、“脾積”、“肝積”等范疇，多因毒邪遷延留滯、七情郁結、飲食內傷所致，病機為本虛標實、因虛致病，對患者的生活質量造成嚴重影響[11-12]。針對肝癌中醫病因病機，本研究采用中醫正肝方對肝癌患者進行治療。結果顯示中醫正肝方，聯合治療的總緩解率為90.00%，顯著高于常規西醫治療的66.67%，表明在常規西醫治療基礎上聯合中醫正肝方治療肝癌可明顯提高治療效果。中醫正肝方中靈芝具有扶正益氣的作用，白術具有健脾化濕的作用，丹參具有止痛活血的作用，半蓮枝、白花蛇舌草具有清熱解毒利濕的作用，茵陳具有利濕清熱的作用，同時也具有利膽、保肝、抗病毒、抗腫瘤的作用，川穹具有活血化瘀的作用，黃芪、女貞子、枸杞子具有補虛扶正的作用[13]。全方共奏活血軟堅、益氣養陰、清熱解毒、益氣扶正的功效[14]。本研究表明經聯合治療的患者，其肝功能改善效果明顯優于常規西醫治療。分析原因為茵陳具有保肝、利膽的作用，而丹參具有活血止痛、改善肝臟微循環障礙的的作用，有效促進肝細胞再生。

正常情況下，肝臟組織能夠清除來自腸道的腸源性細菌和真菌，若肝臟組織受損，可累及腸道微生態出現異常，進而導致腸道屏障功能受損，進一步誘導腸道細菌及其各種代謝產物大量進入腸外器官，過度激活機體免疫系統，導致肝細胞出現凋亡或壞死[15]。近年來，關于腸道微生態平衡與肝病之間關系的研究越來越受到醫學研究者的重視。本次研究也重點分析了中醫正肝方對肝癌患者腸道菌群的影響，研究結果顯示，中醫肝正方聯合西藥治療患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌明顯升高，而腸桿菌降低，效果優于常規西醫治療患者，表明中醫正肝方可有效調節腸道菌群。分析原因為黃芪、丹參具有扶植有益菌、抑制有害菌的作用，進而改善患者肝功能，促進疾病好轉。

資料表明，在正常情況下，機體血腫T淋巴細胞亞群能夠維持機體正常的免疫功能，CD8+T細胞具有抑制作用，CD3+T細胞代表總的T細胞數量，CD4+T細胞具有殺滅腫瘤細胞的作用，三者之間具有協調制衡的作用，共同參與了對機體免疫調節，維護機體正常所需[16-17]。本研究表明，聯合治療后患者的T淋巴細胞改善情況明顯優于常規西醫治療患者，表明中醫正肝方能夠有效改善提高患者的免疫功能。分析原因為中醫正肝方能夠最大限度的殺死腫瘤細胞后有效修復患者的免疫功能，讓機體正常的免疫細胞殺滅殘存的腫瘤細胞，提高機體抗癌能力，從而達到治愈腫瘤的目的，體現了中醫治療肝癌的獨特優勢[18]。從安全性方面看，兩組患者不良反應發生率比較無明顯差異，提示中醫正肝方治療肝癌不會增加不良反應，具有較高的安全性。

綜上所述，中醫肝正方治療肝癌效果顯著，可有效改善患者的肝功能，調節腸道菌群變化，提高免疫功能，安全性高，可在臨床推廣運用。