針灸治療圍絕經期失眠療效的Meta分析及試驗序貫分析

蔣東麗，江鋼輝，蔣東君

1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院；3.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院

圍絕經期是指婦女絕經前后的一段時期，處于這 一時期的女性常因雌激素下降、健康狀況下降等因素影響而出現焦慮、抑郁等不良情緒，進而出現失眠、疲倦、頭暈等癥狀［1］。睡眠障礙是圍絕經期綜合征病人最常見癥狀，長期缺少睡眠會導致免疫力降低、情緒低落、精神渙散等身心健康問題，給圍絕經期婦女生活帶來嚴重影響，同時也會提高其他內科疾病患病風險。目前，西醫治療圍絕經期綜合征主要使用激素替代治療，睡眠方面主要服用鎮靜安眠藥物，該方法雖可以暫時縮短入睡時間、延長睡眠時間，但長期服用該類藥物易產生依賴，且易導致日間疲倦、眩暈、精神不集中等癥狀。而針灸治療失眠不僅可以調神、疏肝解郁，還可以緩解圍絕經期婦女焦慮、抑郁，提高機體免疫力，使病人睡眠質量得到提升。為給臨床提供更充足的循證醫學證據，本研究定量綜合分析了已有臨床隨機對照研究（RCT），系統評價了針灸與西藥治療圍絕經期婦女失眠的臨床療效，并運用試驗序貫（TSA）分析檢驗Meta 分析結果的有效性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 圍絕經期失眠婦女，無生殖器官器質性病變，病人年齡、病程、病例來源不限。圍絕經西醫診斷：參考《中國精神疾病分類方案與診斷標準（CCMD-3）》[2]及《婦產科學》制定。圍絕經中醫診斷：參照馬寶璋主編《中醫婦科學》[3]中關于經斷前后諸證的診斷制定，即婦女絕經前后出現烘然而熱、面赤汗出、煩躁易怒、失眠健忘、頭暈目眩或伴月經紊亂等與絕經有關的癥狀。失眠診斷：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（第一輯）》[4]制定。中醫證候分型不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用針刺、電針、灸法、毫針、耳針等針灸相關手法，對照組服用阿普唑侖、艾司唑侖、谷維素片、地西泮等鎮靜安眠類西藥中的一種或兩種治療。無論是否采用盲法，發表語言不限。

1.1.4 結局指標 ①匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分；②有效率；③激素水平變化；④阿森斯失眠量表（AIS）評分；⑤漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分；⑥漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分；⑦改良Kupperman 評分；⑧中醫癥候療效；⑨痊愈率。

1.1.5 排除標準 ①病名不規范、診斷不明確的研究；②重復發表的報告只采用最早1 篇，其余均予剔除；③干預措施過于復雜的研究；④病人由于其他神經或精神系統疾患所致失眠、合并其他嚴重原發性內科疾病或已采用其他藥物或治療；⑤個案報道、實驗、經驗類研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方（Wanfang Data）、中國知網（CNKI）、維普（VIP）數據庫，搜集關于針灸或相關手法治療圍絕經期婦女失眠或睡眠障礙的研究，檢索時限均從建庫至2020 年3 月10 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索方式為主題詞和自由詞相結合，檢索策略經過預檢索后確定。英文主要檢索詞：acupuncture/acupuncture，ear/acupuncture therapy；perimenopause/menopause/climacteric；insomnia/insomnia disorder。中文主要檢索詞：針刺/電針/毫針/灸法/耳針；圍絕經期/更年期；失眠/不寐/睡眠障礙。以PubMed 為例，檢索策略如下。

#1 Search "perimenopause"[MeSH]

#2 Search (menopause[Title/Abstract]) OR climacteric[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 Search"sleep initiation and maintenance disorders"[MeSH]

#5 Search ((((((((((((((((disorders of initiating[Title/Abstract]AND maintaining sleep[Title/Abstract]) OR (DIMS OR (disorders of initiating[Title/Abstract] AND maintaining sleep)[Title/Abstract]))OR early awakening[Title/Abstract])OR awakening，early[Title/Abstract]) OR primary insomnia[Title/Abstract]) OR insomnia，primary[Title/Abstract]) OR insomnia， transient[Title/Abstract])OR rebound insomnia[Title/Abstract]) OR insomnia， rebound[Title/Abstract]) OR dysfunction，sleep initiation[Title/Abstract])OR dysfunctions，sleep initiation[Title/Abstract]) OR sleeplessness[Title/Abstract]) OR psychophysiological insomnia[Title/Abstract])OR insomnia disorder[Title/Abstract]) OR insomnia disorders[Title/Abstract]) OR chronic insomnia[Title/Abstract]) OR insomnia，chronic[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 Search "acupuncture"[MeSH]

#8 Search ((((((((((acupuncture therapy[Title/Abstract]) OR"acupuncture，ear"[Title/Abstract]) OR electroacupuncture[Title/Abstract]) OR meridians[Title/Abstract]) OR "acupuncture points"[Title/Abstract]) OR "fire needle"[Title/Abstract]) OR"acupoint catgut embedding"[Title/Abstract]) OR "moxibustion"[Title/Abstract]) OR "scalp acupuncture points"[Title/Abstract])OR "bleeding"[Title/Abstract])OR "needle knife"[Title/Abstract]

#9 #7 OR #8

#10 #3 AND #6

#11 #9 AND #10

1.3 文獻篩選和資料提取 由2 名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取。通過初步閱讀題目及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻；對可能符合納入標準的文獻，經閱讀全文后排除不符合研究要求和研究設計不規范的文獻；最后對篩選結果進行交叉核對，如有分歧通過討論或咨詢第三方解決。使用資料提取表提取資料，提取內容包括：文獻基本信息（標題、作者、年份）、研究基本信息（樣本量、病人年齡、病程；干預措施、療程；結局指標及數值；隨機和盲法的使用情況；基線是否一致等）。

1.4 質量評價 本研究的文獻質量采用Cochrane 協作網建議的偏倚風險表[5]進行評估。偏倚風險表包括：分配方法、分配方案隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源。所有條目評估結果均符合低風險要求，該文獻偏倚風險小；部分條目評估結果偏倚風險不明確且無高風險條目，該文獻偏倚風險中度；只要有1 項條目評估結果為高風險，該文獻偏倚風險高。由2 名評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，通過討論或由第三名研究者裁定。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。定性資料采用比值比（OR）為效應指標，定量資料采用均方差（MD）或標準化均方差（SMD）為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%置信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），結合I2值判斷異質性的大小。若各研究間異質性可以接受（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta 分析；若各研究間異質性較大（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta 分析。采用Stata 16 進行結果整體異質性分析及發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得相關文獻730 篇，剔除重復文獻188 篇，初步閱讀文獻題目及摘要后，排除248 篇文獻，進一步閱讀全文后，排除非隨機對照試驗及干預措施不符合標準的文獻，最終納入符合本研究的文獻10 篇[6-15]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 10 篇文獻[6-15]共涉及879例病人，其中，試驗組444 例，對照組435 例，每組最小樣本量30 例，最大樣本量81 例。試驗組以針灸相關手法為主，對照組以口服鎮靜安眠藥物為主。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 納入研究中4 項研究[6，11，13，15]描述了具體的隨機分配方法，其他研究均提及隨機分組，但未提及具體隨機方法；納入研究均未說明有無實施分配方案隱藏或盲法；所有研究在選擇性報告結果方面偏倚可能性小。見表2。

表2 納入文獻的質量評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總有效率 10 項研究[6-15]報道了總有效率。Meta 分析前進行異質性檢驗，P=0.98，I2=0%，提示各研究間統計學異質性可以接受，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：試驗組圍絕經期病人失眠治療總有效率與對照組比較，差異有統計學意義[OR=4.14，95%CI（2.66，6.46）]，P＜0.000 01]，說明針灸治療圍絕經期失眠的療效優于服用西藥。見圖2。經檢驗，總效率的相對危險度減少率（RRR）為-20%，即試驗組總有效率較對照組高20%。

圖2 兩組圍絕經期病人總有效率比較的Meta 分析

2.4.2 痊 愈 率 7 項 研 究[6，9-12，14-15]報 道 了 痊 愈 率。Meta 分析前進行異質性檢驗，P=0.36，I2=10%，提示各研究間統計學異質性可以接受，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：試驗組圍絕經期病人失眠痊愈率與對照組比較，差異有統計學意義[OR=1.80，95%CI（1.22，2.67）]，P=0.003]，說明針灸治療圍絕經期失眠的痊愈率高于服用西藥。見圖3。

圖3 兩組圍絕經期病人痊愈率比較的Meta 分析

2.4.3 PSQI 評分 8項研究[6-7，9-13，15]報道了PSQI評分。Meta 分析前進行異質性檢驗，P＜0.000 01，I2=97%，提示各研究間統計學異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：試驗組圍絕經期病人PSQI 評分與對照組比較，差異有統計學意義[MD=-3.46，95%CI（-4.95，-1.96）]，P＜0.000 01]，說明針灸治療圍絕經期失眠病人的PSQI 評分低于服用西藥。見圖4。

圖4 兩組圍絕經期病人PSQI 評分比較的Meta 分析

2.4.4 激素水平變化 3 項研究[9，12，15]報道了激素水平變化，其中2 項研究[12，15]報道了血清雌二醇（E2）、尿促卵泡素（FSH）、促黃體生成素（LH）水平，另外1 項研究[9]報道了血清雌二醇、5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）水平。取3 項研究中的共同指標血清雌二醇進行分析。Meta分析前進行異質性檢驗，P＜0.000 01，I2=93%，提示各研究間統計學異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：試驗組圍絕經期病人激素水平變化與對照組比較，差異無統計學意義[MD=1.70，95%CI（-7.52，10.92），P=0.72]，尚不能說明針灸治療圍絕經期失眠病人的激素水平變化優于服用西藥。見圖5。

圖5 兩組圍絕經期病人激素水平變化比較的Meta 分析

2.4.5 AIS 評 分 2 項 研 究[8，13]報 道 了AIS 評 分。Meta 分析前進行異質性檢驗，P=0.001，I2=90%，提示各研究間統計學異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：試驗組圍絕經期病人AIS 評分與對照組比較，差異有統計學意義[MD=-2.47，95%CI（-4.00，-0.93）]，P=0.002]，說明針灸治療圍絕經期失眠病人的AIS 評分低于服用西藥。見圖6。

圖6 兩組圍絕經期病人AIS 評分比較的Meta 分析

2.4.6 HAMD 評 分 2 項 研 究[7，11]報 道 了HAMD 評分。Meta 分析前進行異質性檢驗，P=0.004，I2=88%，提示各研究間統計學異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：試驗組圍絕經期病人HAMD評分與對照組比較，差異有統計學意義[MD=-5.18，95%CI（-9.20，-1.15）]，P=0.01]，說 明 針 灸 治 療 圍絕經期失眠病人的HAMD 評分低于服用西藥。見圖7。

圖7 兩組圍絕經期病人HAMD 評分比較的Meta 分析

2.4.7 HAMA 評分、改良Kupperman 評分及中醫癥候療效 1 項研究[7]報道了HAMA 評分，1 項研究[7]報道了改良Kupperman 評分，1 項研究[14]報道了中醫癥候療效，研究結果均顯示：針灸治療圍絕經期失眠療效優于口服西藥。

2.5 整體異質性及結果穩定性分析 使用Galbraith圖對整體研究進行異質性分析（見圖8），各研究均分布在兩條回歸直線之間，提示納入的研究整體異質性較小。

圖8 Galbraith 圖

2.6 發表偏倚 通過漏斗圖評價納入文獻是否存在潛在的發表偏倚。結果顯示：多數點分布于中間，整體圖形大致對稱。提示所納入研究存在發表性偏倚的可能性較小。見圖9。經剪補法后，結果顯示：OR=1.342，95%CI（0.910，1.775），結果變化不大。見圖10。采用Egger 法定量檢測發表偏倚，結果顯示：t=0.5，P=0.628 9。提示發表偏倚可能性較小。2.7 TSA 分析 針對有效率進行TSA 分析，結果顯示：累計的Z 值在納入第4 項研究[12]后同時穿過了傳統界值和TSA 界值，后面的研究亦如此，且達到了期望值（RIS）。見圖11。繼續進行懲罰統計量分析，結果顯示：懲罰后的Z 曲線超過了傳統界值（Z=1.96），進一步肯定了針灸相關治療療效優于西藥。見圖12。

圖9 有效率漏斗圖

圖10 經剪補后漏斗圖

圖11 TSA 分析

圖12 懲罰統計量圖

2.8 GRADE 證據質量 使用GRADE profiler 軟件 評估證據質量，結果見表3。

3 討論

3.1 有效性及安全性分析 在中醫理論中圍絕經期失眠屬于“絕經前后諸癥”“不寐”等范疇。《靈樞》有云：“衛氣不得入于陰，常留于陽；留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹺盛，不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣。”中醫認為，失眠與人體陰陽不協調關系甚密。圍絕經期女性沖任虧虛，精血不足，陰陽失衡，導致陽不入陰，陽浮而陰弱，容易導致失眠，故治療應以調節陰陽為主。《素問》云：“善用針者，從陰引陽，從陽引陰。”可見針灸可以很好地調節陰陽。西醫理論認為，圍絕經期失眠的發病機制主要是卵巢功能減退、性激素水平下降，卵巢功能衰退后導致下丘腦-垂體-卵巢軸平衡失調，從而出現一系列癥狀［16］。針刺能夠調整下丘腦-垂體-卵巢軸作用，提高病人激素分泌水平［17］，從而改善圍絕經期相關癥狀。針灸治療圍絕經期失眠癥療效較好，有研究者單用針灸治療圍絕經期失眠癥取得了和西藥相同的效果，且研究顯示，針灸治療的遠期療效比西藥更加突出，副作用明顯減少[18]。

本研究Meta 分析結果顯示：針刺相關手法治療圍絕經期失眠總有效率、痊愈率、PSQI 評分、AIS 評分、HAMD 評分均優于西藥。其中，總有效率的相對危險度減少率為-20%，即試驗組總有效率較對照組高20%，具有臨床參考價值。

3.2 局限性 本研究存在一定局限性。①納入的文獻數量較少，未納入外文文獻；②納入的文獻質量不高，大部分研究均為簡單隨機分組，未描述是否使用分配隱藏及盲法等；③結果評分受到一定主觀因素影響，存在實施偏倚和測量偏倚的可能；④由于針灸相關手法本身具有特殊性以及測量方法精確度較差，本研究的一些結局指標存在較大異質性，未能進一步進行亞組分析，存在一定局限性。

3.3 建議 ①今后與針灸手法治療相關的臨床研究應提高研究方法學質量及臨床研究嚴謹性、操作手法規范性等，還需繼續開展大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗加以驗證。②針對目前中醫臨床研究中難以做到結局指標統一，證候指標也存在不足，許多臨床研究無法納入評價，導致研究結果可能具有局限性的狀況，未來臨床研究可通過構建“核心指標集”［18］改善。③隨機對照試驗納入標準及干預措施實施較為嚴格， 研究結果內部真實性較高，但其外部真實性較差，可能導致研究結果實際應用受到限制， 可實行真實世界中醫臨床研究范式[19]，構建信息采集分析系統，給臨床帶來更豐富、有力、適用性強的研究結果。