經皮穴位電刺激聯合胃腸起搏對肺癌病人化療相關性惡心嘔吐的影響

毛 婷，諶永毅，劉翔宇，李 華

1.復旦大學附屬腫瘤醫院，上海 200030；2.湖南省腫瘤醫院

化療相關性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是指腫瘤治療過程中化療藥物導致的惡心、嘔吐，是化療常見胃腸道副反應之一，根據出現時間，其可分為急性CINV、延遲性CINV、預期性CINV、暴發性CINV 和難治性CINV[1]。已有研究表明，化療病人急性期（化療第1 天）惡心發生率為57.8%，延遲期（化療后第4 天）惡心發生率為60%，且持續時間較長[2]。近年來，中醫療法[1，3-4]被逐漸應用于癌癥化療病人。經皮穴位電刺激(transcutaneous acupoint electrical stimulation，TAES)[5]是結合經皮神經電刺激與針灸穴位，把特定電流通過穴位表面皮膚輸入人體，從而治療相應疾病的新型物理治療方法。胃腸起搏(gastrointestinal electrical stimulation，GIES)[6]是通過模仿人體副交感神經發出電信號作用于胃腸消化道，控制人體消化系統，使GIES 點產生跟隨效應，從而使紊亂的胃腸活動恢復正常節律，改善胃腸道癥狀的方法。本研究以中醫經絡理論和GIES 理論為指導，通過穴位刺激作用于內關穴（手厥陰心包經）、足三里穴（足陽明胃經），通過GIES 作用于GIES 點，旨在疏通經絡、調整臟腑氣血，使胃腸活動恢復正常蠕動節律，促進胃腸功能恢復。

1 對象與方法

表1 4 組病人人口社會學資料比較

表2 4 組病人臨床疾病資料比較

表3 4 組病人妊娠嘔吐史比較 單位：例

1.2 干預方法

1.2.1 對照組 給予常規治療及護理。①常規治療：化療開始前1 h 給予病人止吐藥（阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松或帕洛諾司瓊+地塞米松）進行預防性止吐。②化療前1 d，向病人發放醫院研究團隊研制的CINV 手冊，內容包括CINV 基本知識簡介及化療后飲食、運動等指導。③首次化療后1～7 d，每天詢問病人當日惡心、嘔吐發生情況，并記錄在MASCC 止吐評價工具（MAT）中，解答病人疑問。

1.2.2 TAES 組 在常規治療護理基礎上，借助GI-1型中低頻治療儀（注冊證編號：京械注準20172260914）對化療期病人進行干預。①干預過程：化療前1 d，研究者采用“一對一”培訓方式為病人講解TAES 內關穴和足三里穴的干預流程，并向病人解釋注意事項，即干預前，囑病人解開衣領，脫去上衣和外褲，摘掉手表，排空大小便，取平臥位。②儀器使用方法：在病人雙臂內關穴[位于腕橫紋上2 寸（同身寸，相當于食指、中指、無名指并攏時的寬度），掌長肌腱與橈側腕曲肌腱之間]、足三里穴[位于膝關節外側下方凹陷向下約3 寸（同身寸，相當于食指、中指、無名指、小拇指并攏時的寬度），小腿外側、犢鼻穴下3 寸，犢鼻穴與解溪穴連線上]分別固定一硅膠電極片，電極片與中低頻治療儀連接，選擇專門針對惡心、嘔吐的處方對病人進行干預，即中頻刺激電流輸出設定為2 kHz，波形設定為方波和指數波，頻率設定為1～150 Hz，刺激電流設定為20 mA，從而對經絡穴位（內關穴、足三里穴）產生特定的電刺激按摩和電運動刺激作用。③干預頻率：在不影響病人治療與休息的前提下，每日于病人化療結束后對其進行1 次TAES 干預，每次持續30 min，連續干預7 d。④注意事項：TAES 強度需根據病人自身耐受程度不同進行調節，鑒于病人對電流刺激強度會逐漸適應，每天在TAES 干預前，需重新對所有電極點的電流強度進行閾值測定，以避免原有電流強度不適影響治療效果；干預過程中，需詢問病人內關穴和足三里穴處感覺，以病人自覺貼敷電極片處有輕微針刺感、溫熱感為宜。

1.2.3 GIES 組 在常規治療護理基礎上，借助GI-1型中低頻治療儀（注冊證編號：京械注準20172260914）對化療期病人進行干預。①干預過程：化療前1 d，研究者采用“一對一”培訓方式為病人講解胃起搏點、腸起搏點的干預流程，并向病人解釋注意事項，即干預前，囑病人解開衣領，脫去上衣和外褲，摘掉手表，排空大小便，取平臥位。②儀器使用方法：將電極片分別置于胃起搏點和腸起搏點，其中，胃起搏點即將正極置于胃竇在體表的投影部位[位于劍突與臍連線中點向右旁開2～5 cm 處]，負極置于胃體在體表的投影部位[位于劍突與臍連線中點向左旁開3～5 cm 向上1 cm 處]；腸起搏點即將正極置于臍上1～2 cm，負極置于劍突下與臍連線的中點向右5～10 cm 處。采用1.1～1.2 倍內源性胃慢波頻率的類正弦基波疊加雙極脈沖方波（頻率10 Hz，脈寬50 ms）進行起搏。③干預頻率：在不影響病人治療與休息的前提下，每日于病人化療結束后對其進行1 次GIES 干預，每次持續30 min，連續干預7 d。④注意事項：GIES 強度需根據病人自身耐受程度不同進行調節，每天在胃腸起搏前，需重新對所有電極點的電流強度進行閾值測定。

1.2.4 TAES 聯合GIES 組 在常規治療護理基礎上，借助GI-1 型中低頻治療儀（注冊證編號：京械注準20172260914）對化療期病人進行干預。具體干預方法同TAES 組 和GIES 組。

1.3 評價指標 調查病人急性期、延遲期的惡心、嘔吐發生情況。急性期惡心、嘔吐發生情況：于化療開始后第1 天、第2 天、第3 天每天詢問病人1 次當日惡心、嘔吐的情況，并記錄在MAT 急性期部分。延遲期惡心、嘔吐發生情況：于化療結束后第1 天～第4 天詢問病人當日的惡心、嘔吐情況，并記錄在MAT 延遲期部分。MAT[8]是由來自多個國家癌癥支持治療學會專家共同研制的自陳式量表，用于評估CINV 急性期和延遲期的惡心、嘔吐程度，量表包括2 個子量表，共8 個條目，前4 個條目用于測量急性期惡心、嘔吐的發生、持續時間和頻率，后4 個條目用于測量延遲期惡心、嘔吐的發生、持續時間和頻率。條目1、條目3、條目5、條目7 均采用二分類變量，采用“有”和“無”評估惡心、嘔吐是否發生，條目4 和條目8 采用數字評分法（0～10分）評估惡心嚴重程度，0 分代表無惡心，10 分代表病人主觀能夠感受到的惡心的最嚴重程度。條目2 和條目6 分別評估病人急性期、延遲期嘔吐頻次，以病人書寫的數字為準。急性期惡心、嘔吐發生情況需要在化療開始后24 h 內評估，延遲期惡心、嘔吐發生情況宜在化療開始后1 周內評估，化療后3 周內評估仍有效，但隨著時間延長評估的有效性降低。目前該量表已被翻譯成13 種語言被應用。經檢驗，由病人自行評估和主要照顧者進行評估的量表測得的Cronbach′s α 系數分別為0.77 和0.82，表明量表具有良好的信效度。

1.4 質量控制 ①資料收集與培訓：在研究開始前對基線資料收集者和測評者統一培訓，以減少測量偏倚。對病人實施盲法，在病人意識清楚、生命體征平穩時對其進行評定。②臨床操作人員培訓：所有參與治療的護理人員均經過中西醫結合科專家及肺胃腸內科專家進行的為期2 周的內關穴、足三里穴位定位及GIES 點定位儀器操作培訓與練習，考核合格方可進行相關試驗操作。③提高病人依從性：建立數據收集記錄表，了解病人化療用藥方案、止吐方案，及時解答病人疑問，提高病人參與積極性，減少脫落病例。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行數據處理，定量資料如符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用完全隨機設計資料的方差分析，組內兩兩比較采用SNK 法；如不符合正態分布，以中位數（四分位數間距）[M（QR）]表示，組間比較采用秩和檢驗。定性資料以頻數及百分率（%）表示，非等級資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組病人急性期、延遲期惡心發生情況比較 研究結果顯示：4 組病人急性期惡心發生率、延遲期惡心發生率、急性期惡心程度得分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），延遲期惡心程度得分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。采用SNK 法對4 組病人延遲期惡心嚴重程度得分進行兩兩比較，結果顯示：TAES組與GIES 組惡心嚴重程度得分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），其余任意兩組間惡心嚴重程度得分比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。提示TAES聯合GIES 組延遲期惡心程度評分最低，TAES 組與GIES 組次之，對照組最高。

表4 4 組病人急性期、延遲期惡心發生情況比較

2.2 4 組病人急性期、延遲期嘔吐發生情況比較（見 表5）

表5 4 組病人急性期、延遲期嘔吐發生情況比較

3 討論

3.1 TAES、GIES 對惡心癥狀的影響3.1.1 TAES、GIES 對惡心發生率的影響 本研究結果顯示CINV 病人惡心發生率較高。Guo 等[9]將24 例化療病人隨機分為兩組，比較阿瑞匹坦常規三聯止吐和阿瑞匹坦延長1 d 給藥對止吐的療效，發現阿瑞匹坦延長1 d 給藥止吐效果優于阿瑞匹坦常規三聯止吐，但兩組病人惡心控制效果并不理想，兩組病人惡心嘔吐完全緩解率分別為16.7%和37.5%。Al Qadire[2]調查了185 例日間化療病房病人的惡心、嘔吐發生情況，結果顯示，化療病人急性期（化療第1 天）惡心發生率為57.8%，延遲期（化療后第4 天）惡心發生率為60.0%，且持續時間較長。Xie 等[10]對142 例使用順鉑化療的肝癌病人進行TAES 合谷穴、內關穴、足三里穴干預，為期6 d，病人每日填寫惡心嘔吐記錄，結果顯示，化療后第2 天，病人惡心頻率小幅上升，隨后逐漸下降；同時，兩組病人在急性期及延遲期均發生惡心。表明惡心癥狀一直存在于病人急性期及延遲期，其持續時間較長、發生率較高，與本研究結果相似，說明僅采用TAES 對改善急性期及延遲期惡心發生率作用并不顯著。

3.1.2 TAES、GIES 對惡心嚴重程度的影響 本研究結果顯示：4 組病人急性期惡心程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。可能與使用順鉑多日化療會導致病人體內血藥濃度維持在較高水平有關。已有研究表明，使用大劑量順鉑化療時，順鉑半衰期約為41.18 h，給藥后24 h 內，腎臟可排出代謝后19.2%～33.9%的游離鉑。本研究中連續3 d 使用順鉑化療容易使病人體內藥物積聚，導致急性期胃腸道反應逐漸加重[11-12]。此外，本研究結果顯示：4 組病人延遲期惡心程度得分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且4 組病人延遲期惡心嚴重程度得分兩兩比較，TAES 組與GIES 組惡心嚴重程度得分差異無統計學意義（P＞0.05），其余任意兩組間惡心嚴重程度得分差異均有統計學意義（P＜0.05），其中，TAES 聯合GIES 組延遲期惡心程度評分最低，TAES 組、GIES 組次之，對照組最高。說明TAES 組、GIES 組 以 及TAES 聯 合GIES 組 均 可 改 善病人延遲期惡心嚴重程度。這可能與TAES 可調節病人負性情緒，GIES 可改善胃腸功能有關。已有研究顯示，婦科腫瘤病人發生CINV 的程度與其心理狀態呈正相關[13]。申麗娟[14]對功能性消化不良病人進行為期2 周的針灸內關穴及足三里穴干預，結果試驗組病人治療后焦慮和抑郁評分較治療前顯著下降（P＜0.01）。時雪[15]對12 例功能性消化不良腹痛綜合征病人進行2周的經皮神經電刺激干預，結果病人焦慮自評量表評分和抑郁自評量表評分較基線改善（P＜0.05）。TAES 作用原理類似于針灸和經皮神經電刺激，歸屬中醫學理論范疇。但就目前而言，針灸亦或經皮神經電刺激改善病人心理狀態的具體機制仍不清晰，仍需進一步研究。葉鈞等[16]對60 例頑固性胃功能消化不良病人進行GIES 治療，結果發現采用GIES 干預后，病人惡心緩解率為24.32%。本研究中，TAES 聯合GIES 組延遲期惡心程度得分低于TAES 組、GIES 組和對照組，表明其改善延遲期惡心嚴重程度效果優于TAES 組、GIES 組和對照組。這可能與兩種干預措施聯合干預可產生疊加協同效應從而改善惡心嚴重程度有關，其作用機制可能為：穴位刺激調節內分泌系統，使人體內源性嗎啡樣物質釋放增加；同時，穴位刺激也可激活人體兒茶酚胺類神經纖維，改變5-羥色胺的傳遞，從而改善惡心、嘔吐癥狀[17]；此外，本研究選取的2個穴位（內關穴[18]、足三里穴[19]）均可促進胃腸功能的恢復；GIES 是以正常的胃電生理為基礎，迫使其恢復正常的蠕動節律，改變和恢復胃腸功能活動[20]，將其應用于化療病人有利于改善病人化療引起的消化道癥狀（惡心、嘔吐等）。

3.2 TAES、GIES 對嘔吐癥狀的影響

3.2.1 TAES、GIES 對嘔吐發生率的影響 本研究結果顯示：4 組病人嘔吐發生率較低且差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能與順鉑分日化療、急性期內阿瑞匹坦三聯止吐藥的應用以及藥物代謝有關。徐永紅等[21]對50 例小細胞肺癌住院病人進行回顧性分析，探究依托泊苷+順鉑治療方案中順鉑不同用藥途徑（一次組和分次組）的不良反應，結果顯示，一次組不良反應（如食欲減退、惡心、嘔吐等）發生率高于分次組（P＜0.05）。本研究4 組病人均在急性期應用止吐藥預防性止吐，涉及藥物包括阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊、地塞米松，其分別為神經激肽-1 受體拮抗劑(NK-1 RAS)、5-羥色胺受體拮抗劑(5-HT3RAs)和糖皮質激素類止吐藥。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）[1]、美國臨床腫瘤學會（ASCO）[22]、癌癥支持治療多國協會（MASCC/ESMO）[23]指南和化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識（2018 年版）[24]一致推薦三聯方案（阿瑞匹坦+5-HT3RAs+激素）作為預防高度致吐化療引起的惡心嘔吐的一線治療方案。止吐藥通過阻斷介導嘔吐的神經遞質而發揮止吐作用，其中，阿瑞匹坦作用于中樞通路，可與大腦中的NK-1 受體高度結合，拮抗P 物質；同時，阿瑞匹坦也可增加5-HT3RAs 的止吐作用，并增強糖皮質激素抑制順鉑導致的急性和延遲性嘔吐，有效預防化療引起的急性期和延遲期惡心嘔吐[25-27]，有利于急性期嘔吐癥狀的有效控制。此外，化療藥物血藥濃度在延遲期下降，加之藥物代謝，與急性期相比，延遲期嘔吐癥狀減輕，因此，較難體現出本研究中干預措施TAES 或GIES 對嘔吐發生率的影響。

3.2.2 TAES、GIES 對嘔吐頻次的影響 本研究結果顯示：4 組病人嘔吐頻次比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。可能與本研究選取的穴位、病人CINV 危險因素（性別、暈車/船史、飲酒史）存在狀況有關。曹志華等[28]調查了117 例乳腺癌術后病人，發現既往妊娠期間經歷過惡心嘔吐反應、容易暈車或暈船的病人CINV 發生率明顯高于無此類經歷病人。本研究中，26.8%的病人為女性，16.3%的病人有暈車史，伴有CINV 危險因素的病人較少，可能導致CINV 發生率較低，進而導致干預措施作用效果不明顯。其次，化療藥導致CINV 的機制極其復雜，主要途徑為：①化療藥及其代謝產物直接刺激人體化學感受器觸發區，進而將信號傳到嘔吐中樞導致嘔吐發生；②化療藥可刺激胃腸道，導致嗜鉻細胞釋放神經遞質（多巴胺、5-羥色胺、P 物質），這些神經遞質與相應受體（多巴胺受體2、5-羥色胺3 受體、神經激肽-1 受體）結合，信號由迷走神經和交感神經傳入嘔吐中樞從而導致嘔吐；③精神、感覺因素可直接刺激大腦皮質通路導致嘔吐發生[29-30]。而TAES 和GIES 主要作用為胃腸功能恢復，效果有限。此外，An 等[17]通過回顧1986 年—2013 年針灸治療CINV 的相關文獻，初步探索針灸治療CINV 的選穴規律，發現多個穴位，如足三里穴、上巨虛穴、天樞穴、下巨虛穴、豐隆穴、內庭穴的聯合應用對緩解CINV 效果較好，本研究只選取了內關穴和足三里穴，可能導致化療后嘔吐改善效果有限。

4 小結

與常規治療及護理及單獨采用TAES 或GIES 干預相比，TAES 聯合GIES 可以顯著降低病人延遲期惡心程度。后期研究可延長干預時間至整個化療療程，以更好地探討TAES 聯合GIES 對不同類型（預期性、急性、延遲性）CINV 的影響。