經顱磁刺激聯合康復訓練治療孤獨譜系障礙的Meta分析

劉艷，周圓月，周國嶺，丁凱景，王少華，薛闖，祝綺莎，廖文靜

孤獨癥譜系障礙（ASD）是一組神經發育障礙性疾病，受遺傳及環境因素共同影響，臨床上以社交障礙、興趣狹窄及重復刻板行為為主要表現，發病率在1%～2%[1]。解剖學研究發現ASD患者的微柱細胞抑制環路及周圍神經空間明顯減少，導致大腦抑制性神經遞質-氨基丁酸（GABA）的傳遞異常及GABA亞基的減少[2]；而GABA神經元細胞產生的伽馬振蕩（30～80 Hz）在注意力集中及認知功能過程中發揮重要作用[3]。有研究提示ASD患者前額葉伽馬振蕩的異常與社交障礙、知覺缺陷、認知障礙相關[4]。經顱磁刺激（TMS）可改善ASD患者的伽馬振蕩異常及GABA水平[5]。然而TMS聯合康復訓練對改善ASD患者臨床癥狀的療效及TMS的具體設置是否會影響治療效果，目前尚不清楚。本文系統評價TMS聯合康復訓練治療ASD的效果，為TMS治療提供循證醫學證據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：（1）研究對象符合DSM-IV/V版、ICD-10、CCMD-3診斷的ASD標準；（2）研究設計類型：臨床隨機對照試驗；（3）治療組采用TMS聯合康復訓練治療，對照組采用空白或假線圈TMS及康復訓練治療；（4）研究數據：包括治療組和對照組病例數，治療前后的臨床癥狀評估數據，如：孤獨癥行為量表（ABC）、兒童孤獨癥評定量表（CARS）等。排除標準：（1）缺乏對照組的文獻；（2）重復發表的研究；（3）數據信息殘缺且無法再獲取的文獻。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、Google Scholar、EMBASE、Cochrane Library、知網、維普及萬方數據庫，檢索詞為“ASD”、“autism”、“asperger”、“Autism spectrum disorder”，“TMS”、“transcranial magnetic stimulation”，“孤獨癥”、“阿斯伯格綜合征”、“自閉癥”、“孤獨譜系障礙”，“重復經顱磁刺激”、“rTMS”。檢索時限為建庫至2020年12月30日。對所檢文獻中的參考文獻進行文獻追溯及手工檢索。通過閱讀摘要初步確定選入的文章，選入以后再閱讀全文。以上工作由本研究論文的第一、二作者獨立進行，當意見不一致時由本課題組討論決定。

1.3 文獻的質量評價及資料提取 使用Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估”工具評估納入文獻的偏倚風險，包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）對研究對象、治療方案實施者采用的盲法；（4）對研究結果測量者采用盲法；（5）結果數據的完整性；（6）選擇性報告研究結果；（7）其他偏倚來源。

1.4 數據提取 所有檢索文獻導入EndNote X7進行篩重后，兩位研究者按統一規范的評價方法獨立篩選文獻，如有分歧，則通過討論決定或由第3位研究者協助解決。文獻信息采集包括：文獻的作者、發表年份、參與者例數、性別、年齡及治療前后的臨床癥狀量表評估數據等。

1.5 統計方法 采用Revman 5.3統計軟件進行分析，計量資料使用均數±標準差，以95%可信區間（CI）表示，經同質性檢驗滿足同質性（P＞0.10，I2＜50%）的數據采用固定效應模型進行Meta分析；若不滿足同質性（P≤0.10，I2＞50%），又不能排除異質性則采用隨機效應模型合并效應量，并進行亞組敏感性分析；對于納入文獻可能產生的偏倚，采用漏斗圖進行評定。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索及篩重后獲得文獻117篇，其中英文文獻93篇，中文文獻24篇。經閱讀摘要、全文篩選，最終納入10篇[6-15]。共納入治療組272例，對照組272例。其中2篇英文文獻為隨機雙盲對照研究，8篇中文文獻為隨機對照研究。所納入文獻經質量評估均為中高質量隨機對照研究。納入研究基本特征、TMS參數及治療方案見表1。

表1 納入研究的基本特征、TMS參數及治療方案

2.2 Meta分析結果 有2項隨機雙盲對照研究，滿足同質性（P＞0.10，I2=1%），結果顯示rTMS聯合康復治療ASD患者效果優于單用康復治療（OR=－1.57，95%CI：－2.14～－1.0 0，P＜0.05）。6項研究提供了CARS評分比較，不滿足同質性（P≤0.10，I2=73%），結果顯示rTMS聯合康復治療ASD患者效果優于單用康復治療，CARS評分差異有統計學意義（OR=－1.06，95%CI：－1.50～－0.61，P＜0.05）。8項研究提供了ABC評分比較，不滿足同質性（P≤0.10，I2=85%），結果顯示rTMS聯合康復治療ASD患者效果優于單用康復治療，ABC評分差異有統計學意義（OR=－0.95，95%CI：－1.46～－0.43，P＜0.05）。4項研究提供了DQ評分比較，滿足同質性（P＞0.10，I2=0），結果顯示rTMS聯合康復治療ASD患者效果優于單用康復治療，DQ評分差異有統計學意義（OR=0.74，95%CI：0.49～0.98，P＜0.05），見圖1。根據TMS的不同參數，分別比較各亞組治療后評分情況，結果顯示刺激背外側前額葉皮層、高頻、低頻等不同參數的rTMS聯合康復治療ASD患者效果優于單用康復治療（均P＜0.05），見圖2。

2.3 發表偏倚 納入10篇文獻中，8項結局指標為ABC評分的研究對稱性較好，發表偏倚較低，而2項雙盲對照研究，4項DQ評分研究及6項CARS評分的研究對稱性稍差，存在發表偏倚的可能，見圖3。

3 討論

ASD的神經生物學機制尚不明確。目前越來越多的研究提示ASD跟背外側前額葉皮層、輔助運動區及小腦等腦區密切相關，存在著GABA系統的興奮/抑制失衡[16]。TMS通過穿透顱骨的磁場刺激，作用于大腦的非侵入性治療方法。根據刺激頻率的不同，治療效果可表現為興奮性或抑制性。

本研究提示：TMS聯合康復訓練可改善ASD患者的臨床癥狀及發育商水平，ABC、CARS優于單用康復訓練治療。TMS聯合康復訓練在一定程度上改善ASD患者的刻板行為及社交障礙[17]。既往研究提示，TMS可改善ASD患者在皮質層興奮性/抑制性的失衡[18]，也能提高患者腦功能缺陷、事件相關電位及認知測驗上的表現[19]。

針對TMS不同的參數設置，進行亞組分析顯示：不同頻率（高頻或低頻）的TMS治療，對ASD患者臨床癥狀的改善均存在有利影響；針對背外側前額葉皮層腦區進行刺激的TMS治療，也有利于ASD患者臨床癥狀的改善。考慮到本研究納入文獻所限，在高頻TMS治療亞組的兩篇文獻中刺激的腦區分別為Broca區及背外側前額葉皮層；低頻TMS治療亞組納入的5篇文獻中刺激的腦區也不相同；針對背外側前額葉皮層亞組納入的3篇文獻存在不同頻率的參數。故本研究結果只能說明，TMS有助于ASD患者臨床癥狀的改善，但不能比較針對不同腦區，設置不同參數刺激的TMS治療的優劣，還需進一步研究說明。

本研究的不足之處：（1）納入的10篇文獻中，由于各研究評價標準不一，異質性太大，而不足以得出確切結論，還需嚴格的大樣本臨床研究進行驗證；（2）納入8篇中文文獻對研究對象的納入、具體的隨機分組方法、研究過程的盲法等質量關鍵點未做具體描述，質量較低，證據等級不高；（3）ASD患者的治療更應關注其長期結局；雖然有研究報道了隨訪結局[10]，但隨訪時間只有數月，還需關注TMS的長期影響；（4）由于所納入文獻中，只有少量研究報道了TMS所致的不良反應，故未能進行分析。尚需要開展更大樣本、嚴格設計的隨機對照研究支持。