誤診為急性左室心力衰竭的乳腺惡性腫瘤合并肺孢子菌肺炎和巨細(xì)胞病毒性肺炎一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

嚴(yán)萍，呂東，潘杰，任偉麗

肺孢子菌肺炎（PCP）主要是由卡氏肺孢子菌（PC）感染引起，巨細(xì)胞病毒性肺炎主要是由人巨細(xì)胞病毒（CMV），也即 皰疹病毒5型感染引起，兩者均為機(jī)會(huì)感染性疾病。既往在人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)或者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑存在免疫抑制的患者中較為多見(jiàn)[1]，常伴有肺部感染，甚至全身感染。但國(guó)內(nèi)外有關(guān)惡性腫瘤化療后并發(fā)PC與CMV混合感染的病例報(bào)道不多。本文旨在報(bào)道1例乳腺惡性腫瘤化療后合并PCP和巨細(xì)胞病毒性肺炎患者，但在治療初期被誤診為急性左心衰，探討實(shí)體腫瘤化療后與PC及CMV感染的關(guān)系，為早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)給予治療方案提供依據(jù)。

1 病例

患者，73歲，女性，因“確診乳腺癌5個(gè)月余，氣急伴發(fā)熱半天”入院。既往有高血壓病史10余年，血壓控制可。2020年3月在本院行全身麻醉下左側(cè)單乳切除+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，多次在本院乳腺外科行化療治療，具體方案為表柔比星140 mg×4次+紫杉醇120 mg×7次化療，末次化療時(shí)間2020年8月。患者入院時(shí)發(fā)熱伴氣急不適，體溫38.6℃，氧飽和度95%（吸氧下4 L/min）。專科體檢：雙肺呼吸音粗，可聞及啰音，左乳癌術(shù)后改變，術(shù)口愈合良好。血常規(guī)：白細(xì)胞4.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.5%，血紅蛋白106 g/L，血小板200×109/L；血培養(yǎng)：表皮葡萄球菌。凝血酶譜及D-二聚體基本正常；腦利鈉肽前體567.9 pg/ml，降鈣素原0.200 ng/ml。胸部CT顯示肺水腫改變，心影增大。經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診后考慮急性左室心率衰竭，予以轉(zhuǎn)心內(nèi)科進(jìn)一步治療。

入院后初步考慮發(fā)熱及氣急為：化療相關(guān)性心肌病？發(fā)熱：肺部感染？導(dǎo)管相關(guān)性感染？先后予以頭孢曲松、萬(wàn)古霉素、青霉素抗感染、甲強(qiáng)龍等治療。期間多次復(fù)查血?dú)夥治觯渲凶畹脱醴謮?3.9 mmHg（吸入氧濃度41%）。心臟超聲顯示左室舒張功能減退、主動(dòng)脈瓣退變及心包少量積液。8月中旬開(kāi)始患者體溫恢復(fù)正常，胸悶氣促仍舊明顯，復(fù)查胸部CT顯示兩肺病灶較前明顯進(jìn)展，心影增大。8月下旬轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)入后繼續(xù)予以高流量吸氧、頭孢美唑及甲強(qiáng)龍針對(duì)癥治療。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒抗體IgG 3333.06 AU/ml，真菌（1.3）--D-葡聚糖101.71 pg/ml；巨細(xì)胞病毒DNA 1.18×103copies，痰涂片檢到真菌，臨床考慮CMV感染可能性大。后行氣管鏡檢查，送檢肺泡灌洗液病原微生物高通量基因檢測(cè)，檢出病原菌列表：（1）白色念珠菌（口腔霉菌明顯，考慮口腔污染引起）；（2）PC；（3）CMV。后治療方案調(diào)整為：（1）更昔洛韋針劑280 mg，每12小時(shí)一次，治療14 d；（2）復(fù)方磺胺甲噁唑片（SMZ）2#，3次/d，治療14 d。治療3 d后患者胸悶氣急好轉(zhuǎn)，吸氧濃度逐步降低，后停止吸氧。9月初復(fù)查胸部CT患者肺部病灶較前明顯吸收。

2 討論

2.1 概述 PC是一種機(jī)會(huì)致病性真菌，可引起HIV感染及非HIV感染患者感染。近年來(lái)，非HIV感染者的PCP發(fā)病率明顯升高，病情更重，病死率更高[2-3]；臨床表現(xiàn)不典型，容易造成漏診和誤診[4]。有研究表明，非HIV相關(guān)PCP患者往往可同時(shí)合并CMV的感染[5]，其比例可高達(dá)44.1%～65.1%[5-7]。但實(shí)體腫瘤化療后合并感染的病例國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。究其原因主要考慮與宿主的T細(xì)胞功能受到抑制，影響其對(duì)病原菌的清除有關(guān)。

2.2 胸部影像學(xué)及診斷 PCP及巨細(xì)胞病毒性肺炎患者在胸部CT或X線片表現(xiàn)上均可提示為肺部彌漫性滲出改變，當(dāng)滲出明顯時(shí)可合并斑點(diǎn)狀及片狀改變，多沿支氣管分布。但兩者在影像學(xué)上仍有所不同，PCP患者的胸部CT多可見(jiàn)典型的氣囊改變，即經(jīng)典的“馬賽克”征，肺尖及兩側(cè)外周近胸膜處病變不多見(jiàn)。而巨細(xì)胞病毒性肺炎患者更符合病毒性肺炎患者的影像學(xué)特點(diǎn)，病灶多由中下肺向上肺蔓延，而且局部更容易引起結(jié)節(jié)或?qū)嵶冇啊６?dāng)PCP合并巨細(xì)胞病毒性肺炎時(shí)，影像學(xué)多不典型，容易出現(xiàn)誤診及誤治。本例患者因出現(xiàn)肺門周圍滲出性改變，伴心影增大，初期誤診考慮急性心功能不全。

由于PC合并CMV雙重感染的肺炎在臨床上病情進(jìn)展快，且易與其他疾病引起的間質(zhì)性及磨玻璃改變相混淆，引起漏診和誤診，延誤治療時(shí)機(jī)。因此，病原學(xué)診斷尤為重要。PCP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是在肺組織或下呼吸道分泌物中發(fā)現(xiàn)PC的包囊或滋養(yǎng)體。目前最常用的檢測(cè)方法有六胺銀染色（GMS），但GMS對(duì)操作者的染色技術(shù)及讀片經(jīng)驗(yàn)要求較高，總體陽(yáng)性率偏低。PCR法雖然敏感性高和操作相對(duì)簡(jiǎn)便，但受引物設(shè)計(jì)、反應(yīng)條件及人員操作等影響，易造成假陽(yáng)性[8]。血清標(biāo)志物：1，3-D-葡聚糖、Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原及S-腺苷蛋氨酸等，雖然檢測(cè)簡(jiǎn)單，但僅是輔助診斷手段，不能作為確診依據(jù)[9]。近期隨著宏基因組新一代測(cè)序技術(shù)（m NGS）的不斷成熟及普及，利用m NGS技術(shù)對(duì)此類患者的BALF液進(jìn)行病原微生物的檢測(cè)，可進(jìn)一步提高診斷的敏感性和時(shí)效性。一項(xiàng)回顧性研究分析提示：m NGS在肺部混合感染病原學(xué)檢測(cè)中較傳統(tǒng)的檢測(cè)方法具有更高的敏感性[10]。CMV和PC的合并感染是最常見(jiàn)的混合感染病原體組合，尤其當(dāng)患者的CD4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低[11]，但也有研究發(fā)現(xiàn)非HIV相關(guān)患者發(fā)生PC與CMV混合感染時(shí)均為免疫抑制相關(guān)的原發(fā)性疾病相對(duì)控制期內(nèi)[12]，而出現(xiàn)這種現(xiàn)象的機(jī)制尚不明確。

2.3 治療 目前認(rèn)為PCP患者的首選治療藥物依舊是TMP/SMX，當(dāng)患者存在的TMP/SMX禁忌或嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)可選擇二線用藥。而巨細(xì)胞病毒性肺炎患者以更昔洛韋為主，其副作用為骨髓抑制和腎功能損害。此外，纈更昔洛韋、膦甲酸鈉及西多福韋也可以用于巨細(xì)胞病毒性肺炎的治療。

關(guān)于是否使用糖皮質(zhì)激素問(wèn)題，目前達(dá)成的一致意見(jiàn)為應(yīng)該在72 h早期使用，能阻止淋巴細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肺組織損傷，抑制中性粒細(xì)胞游走和炎性介質(zhì)的釋放，保護(hù)肺泡細(xì)胞，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的釋放，但最佳劑量尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。但糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用會(huì)增加免疫抑制合并嚴(yán)重肺部感染患者，增加氣管插管及機(jī)械通氣的并發(fā)癥發(fā)生[13-14]，因而在疾病的晚期不提倡長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素。

2.4 預(yù)后 目前大部分研究認(rèn)為非HIV相關(guān)患者中，合并感染患者較單一感染患者病死率更高，可能與CMV合并PC感染后不僅引起自身抑制抗原呈遞細(xì)胞和輔助T淋巴細(xì)胞的功能性，更是導(dǎo)致PC在肺組織中清除困難，造成更為嚴(yán)重的肺組織損傷，使預(yù)后更差[15]。本例患者是真菌和病毒雙重感染者，但在治療初期被誤診為急性左心衰，延誤治療時(shí)機(jī)。因而仔細(xì)的影像學(xué)解讀，詳細(xì)的病史回顧，早期的病原學(xué)檢測(cè)，可減少誤診及誤治風(fēng)險(xiǎn)，積極挽救患者生命。