蛭蛇通絡膠囊治療中風（氣虛血瘀證）的成本效用分析

王志恒，王曉梅，潘 婕，左凱妮，張夢培，張皓翔，周佳孟，王 葳，盧斯琪，朱文濤*

1.北京中醫藥大學管理學院，北京 102488

2.首都醫科大學附屬北京潞河醫院，北京 101149

缺血性腦卒中西醫又稱腦梗死，中醫稱“中風”，是由于腦部血液供應障礙導致腦組織發生缺血缺氧性變性或死亡，且出現相應的神經功能受損表現的臨床常見病，該病患病人群以老年人居多，且復發率較高[1-2]。全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study，GBD）數據顯示，2016年我國缺血性腦卒中患病率為1.76%，缺血性腦卒中患者再發腦卒中風險遠遠高于普通人群。根據近幾年衛生部對全國36 個城市90 個縣的死亡監測資料，腦卒中一直是中國人群死亡的主要原因[3-4]。國際權威期刊《柳葉刀》在線發表了由中國疾病預防控制中心與美國華盛頓大學健康測量與評價研究所合作完成的中國疾病負擔研究[5]，結果顯示，1990—2017年，中國居民疾病譜發生重大變化，即中風和缺血性心臟病取代下呼吸道感染和新生兒疾病，成為疾病負擔的主要原因，中風、缺血性心臟病以及肺癌等慢性疾病已成為中國居民過早死亡的主要原因[6]。

蛭蛇通絡膠囊的主要組成為葛根、黃芪、丹參、冰片、石菖蒲、紅花、川芎、天麻、水蛭、人參、郁金及烏梢蛇[7]。研究表明，蛭蛇通絡膠囊具有益氣活血、祛瘀通絡、息風止痙的功效，可促進患者血脂水平的恢復，減輕血液黏度，促進腦梗死患者的病后恢復[8]。其中，烏梢蛇可以起到通經絡的功效，水蛭具有活血化瘀之功效，動物類藥聯合使用可以起到祛瘀通絡和解痙的功效，黃芪具有補氣益氣的功效[9]。且目前尚無關于蛭蛇通絡膠囊的藥物經濟學相關研究，因此，本研究擬基于中國環境下，對蛭蛇通絡膠囊治療中風的經濟性進行研究和分析，為蛭蛇通絡膠囊的臨床應用與醫保準入提供決策支持，以促進衛生資源的合理配置。

1 研究資料

蛭蛇通絡膠囊III 期臨床試驗按照《中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則》和《蛭蛇通絡膠囊III 期臨床試驗方案》，由湖北省中醫醫院為臨床負責單位，陜西中醫藥研究院附屬醫院、陜西省人民醫院、吉林省中醫中藥研究院、西安交通大學第一醫院、云南中醫學院附屬醫院為臨床研究合作單位，自2004年10月至2005年6月開展隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗。在III 期臨床試驗中，納入標準為符合動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死西醫診斷標準及中醫中風病氣虛血瘀證診斷標準，疾病分期為恢復期的合格受試者。試驗組給予蛭蛇通絡膠囊治療，對照組給予腦安膠囊治療，治療28 d 結束（1 個療程）時比較2 種治療方案的綜合療效、神經功能缺損程度、患者生活能力狀態、中醫證候療效和單項癥狀療效等指標。III 期臨床試驗嚴格按照臨床試驗方案和標準進行，在試驗數據質量方面有一定保障。

本研究以醫保為研究角度，基于Ⅲ期臨床試驗結果，通過檢索中風疾病長期治療的研究文獻，構建4 狀態的Markov 模型，模擬治療后長期的疾病發展。

2 方法

2.1 模型構建

目前應用于評價中風患者生活質量的評價量表使用廣泛的有美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS)、Barthel 指數（BI）和改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）。由于蛭蛇通絡膠囊Ⅲ期臨床試驗已結束，且試驗缺乏直接測得的相應健康效用值，故本研究通過Ⅲ期臨床試驗研究數據、現有研究文獻和專家意見，構建了1 個4 健康狀態（狀態0-2/預后較好、狀態3-5/預后較差、復發狀態、死亡）的Markov 模型，將患者總的生活能力狀態轉化為得到療程治療結束時2 組患者的健康狀況分布，并運用Treeage 和Excel 軟件構建Markov 模型進行模擬運算，分析2 種治療方案治療中風的長期成本與效果，模擬患者在疾病狀態間的轉歸，直到死亡或30年的情況。患者總的生活能力狀態表總分0-2、3-5 分別對應mRS 評分0-2、3-5，且分別代表不同的模型狀態：預后較好（無或輕度殘疾）、預后較差（出現中重度殘疾）、死亡[10]，模型構建與狀態對應見圖1。由于目前我國缺乏完整的“植物人”流行病學和生命質量等相關調查研究的資料，植物人狀態與死亡之間存在較大爭議，且在Ⅲ期臨床試驗中未出現植物人狀態，故暫不將植物人狀態納入本研究之中。

圖1 Markov 模型構建Fig.1 Construction of Markov model

2.2 模型參數

2.2.1 貼現率[11]本研究對模型中的成本和產出進行5%（0～10%）的年貼現率處理，成本數據根據文獻的研究年份進行5%的貼現處理，將成本價格貼現至2020年價格水平。

2.2.2 閾值[11]：國際上通常采用國內生產總值（gross domestic product，GDP）作為閾值標準。本研究評估指標為增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER），根據《中國藥物經濟學評價指南》對于藥物經濟學評價的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3 倍人均GDP，增加的成本不值得接受。 因研究期間我國2020年人均GDP 報告尚未公布，因此，本研究根據我國現已公布的2020年GDP 值（1 015 986 億元）與我國第7 次人口普查結果人數（13.71 億人）進行相除計算2020年人均GDP，將我國2020年人均GDP（74 130.51 元）作為本研究的閾值（λ）。

2.2.3 健康產出[11]本研究的健康產出為質量調整生命年（quality adjusted life year，QALY）。基于Markov模型，對患者各疾病狀態效用進行賦值，計算各狀態的累計時間長度，終加權得到所需的QALY。

2.2.4 周期模擬及調整[11]本研究以1年為一個研究模擬周期，模擬30 個循環周期，即模擬治療結束后至患者死亡或30年的疾病發展狀況。此外，本研究對各治療方案的模擬成本和產出進行半周期校正，Markov 模型屬于離散模擬，假設每個周期的成本和產出在周期初發生，而實際情況下患者在各狀態之間的轉移是連續，如不進行半周期校正將會高估每個治療方案的成本和產出。

2.3 數據及來源

2.3.1 人口基本信息 本研究基于蛭蛇通絡膠囊Ⅲ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗中納入符合動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死西醫診斷標準及中醫中風（氣虛血瘀證）診斷標準，疾病分期為恢復期的合格受試者，共觀察患者440 例，其中脫落1 例，共完成439 例臨床研究病例，其中試驗組329 例，對照組110 例。對試驗組與對照組入組時人口學資料和疾病基本情況（年齡、性別、合并癥、合并用藥、生命體征、病程等）進行統計分析，結果顯示試驗組與對照組差異均無統計學意義，兩組均衡可比（表1）。

表1 Ⅲ期臨床試驗人口統計資料及基線特征Table 1 Demographics and baseline characteristics of phase III clinical trial

Ⅲ期臨床試驗研究共收集治療前后患者總生活能力狀態表完整信息的患者429 例，試驗組323 例，對照組106 例。患者總生活能力狀態分布情況見表2。由Ⅲ期臨床試驗數據可知，試驗組與治療組在治療前后的2 組模型疾病狀態分布均無統計學差異，試驗組治療前狀態0-2 的分布略低于對照組，治療結束后試驗組在狀態0-2 的患者分布略高于對照組；對照組治療前患者疾病狀態分布略優于試驗組，而治療后，試驗組的患者疾病分布略優于對照組。因此，在Markov 模型的模擬中，Ⅲ期臨床試驗的治療前患者的疾病狀態分布不會對模型模擬結果產生負向影響，可將治療結束后的疾病狀態分布引入模型中進行模擬。并在敏感性分析中，對試驗組與對照組狀態0-2 初始分布進行20%的上下幅度的調整，以探究對模型最終結果的影響。見表3。

表2 試驗組與對照組治療前后總生活能力狀態分布Table 2 Distribution of total living ability before and after treatment in experimental group and control group

表3 試驗組與對照組治療前后各疾病狀態分布Table 3 Distribution of disease status before and after treatment in experimental group and control group

2.3.2 轉移概率

本研究的Markov 狀態轉移概率的模型參數來自文獻回顧及中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）和中國缺血性卒中登記數據庫（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-CHINA）相關研究中的數據[10,12-15]，其中，CNSR 和TIMS-CHINA 的研究是我國權威的腦卒中治療的臨床研究，研究表明風痰瘀阻證和氣虛血瘀證是缺血性腦卒中（中風）的基本證型，分布頻率最高[16]，因此卒中登記處的研究數據可以在一定程度上反映本研究中風（氣虛血瘀證）人群的疾病發展特征，故采用以上文獻的相關報道作為本研究的疾病狀態轉移概率參數。見表4。

表4 模型中使用的參數的估計值與變異范圍Table 4 Estimates and variation ranges of parameters used in model

2.3.3 效用值數據 本研究的健康效用數據來源于已發表的相關生命質量測量數據。mRS 0-2 和mRS 3-5 狀態下的健康效用值源于Dorman 等[17]的研究，該研究對152 例腦卒中患者歐洲生命質量量表（Euro Qol）的有效性進行評估，復發狀態下的健康效用值采用Morris 等[18]的研究。模型中各健康狀態的健康效用值見表5。

表5 模型分析中的效用值Table 5 Utility values in model analysis

2.3.4 成本數據 本研究的成本為卒中患者的直接成本，主要包括：Ⅲ期臨床研究試驗藥物治療費用、住院費用、預后醫療費用（門診與住院康復、二級預防用藥費用）及患者復發治療費用。此外，Ⅲ期臨床研究試驗結果的分析表明，試驗組與對照組的患者之間的不良事件沒有統計學差異（表6），且事件的發生與藥物治療無關，故本研究成本中將不納入不良事件所產生的成本。

表6 Ⅲ期臨床研究試驗不良事件評價Table 6 Adverse events of phase III clinical trial

（1）藥物治療成本：III 期臨床研究試驗藥物治療費用主要包括臨床研究試驗的用藥費用，因III期臨床試驗只有臨床療效指標的相關數據，缺乏醫療成本相關的數據，故在研究中只考慮了2 組治療的藥物成本，臨床試驗期間的其他成本未計算在內。試驗組服用蛭蛇通絡膠囊（陜西健民制藥有限公司），4 粒/次，每日3 次；對照組服用腦安膠囊（安徽譽隆亞東藥業有限公司），2 粒/次，每日2 次。2 組用藥均為28 d（1 個療程），2 組詳細的藥物成本信息見表7。

表7 Ⅲ期臨床研究試驗用藥成本Table 7 Drug cost of phase III clinical trial

（2）模型狀態成本：模型模擬中的疾病狀態成本來源于文獻資料，主要包括平均住院成本、預后費用（門診與住院康復、二級預防用藥費用）及疾病復發成本，即患者因住院治療產生的治療成本及出院后醫療成本，成本數據均來自國家卒中登記處及其相關研究數據。由于患者一旦復發需要重新進行靜脈溶栓治療，因此復發成本擬定為腦卒中患者的平均溶栓費用[19-21]。見表8。

表8 模型成本參數及其來源Table 8 Model cost parameters and their sources

3 結果

3.1 Ⅲ期臨床試驗結果與Markov 模型分析

結合Ⅲ期臨床試驗結果與Markov 模型結果進行分析，結果顯示，試驗組平均治療成本為130 193.70 元，QALY 為6.62年；對照組平均治療成本為130 204.41 元，QALY 為6.52年。綜合分析結果表明，在Ⅲ期臨床試驗治療與模型模擬30年的治療中，與對照組相比，試驗組可節約10.71 元，可多獲得0.10 個QALY，ICER 為?102.52 元/QALY。見表9。

表9 Ⅲ期臨床試驗結合Markov 模型模擬分析結果Table 9 Ⅲ phase of clinical trial combining Markov model simulation results

3.2 單因素敏感性分析

本研究對Markov 模型中的參數進行敏感性分析，根據轉移概率參數、成本參數、效用值參數的取值范圍進行相關調整，貼現率進行0～10%的調整，試驗組與對照組狀態0-2 初始比例進行上調和下調20%的調整，以探究模型參數變化對模型最終結果ICER 的影響，參數變化對結果影響如圖2 所示。根據單因素敏感性分析可知，卒中預后成本、腦安膠囊狀態3-5 初始比例、蛭蛇通絡膠囊狀態0-2 初始比例等因素對最終結果的ICER 值影響較大；各狀態疾病的健康效用值、轉移概率、疾病復發成本及試驗成本等因素對模型最終結果的ICER 值影響較小。

圖2 單因素敏感性分析旋風圖Fig.2 Tornado diagram of single factor sensitivity analysis

3.3 概率敏感性分析

采用蒙特卡洛抽樣方法模擬10 000 次隨機抽樣，可以分別得到當閾值（意愿支付值，λ）為1倍人均GDP 時蛭蛇通絡膠囊和腦安膠囊成本-效用和ICER 概率分布散點圖（圖3、4）及意愿支付曲線（圖5）。當閾值（λ）為0 時，試驗組具有經濟性的概率為34.22%，當閾值（λ）為1 倍人均GDP（74 130.51 元）時，試驗組具有經濟性的概率為98.90%，當閾值（λ）為3 倍人均GDP（222 391.53元）時，試驗組具有經濟性的概率為99.67%。概率敏感性分析結果顯示，分析結果較為穩定。

圖3 增量成本-效用散點圖Fig.3 Incremental cost - utility scatter plot

4 結論與討論

根據Ⅲ期臨床試驗和Markov 模型模擬治療后30年的結果，蛭蛇通絡膠囊（試驗組）比腦安膠囊（對照組）治療中風（氣虛血瘀證）的成本節約10.71元，可以多獲得0.10 個QALY，其ICER 為?102.52元/QALY，蛭蛇通絡膠囊治療中風（氣虛血瘀證）具有經濟學優勢。通過對模型參數進行相應變化調整進行單因素敏感性分析，探討不同參數變化對模擬結果ICER 的影響，結果顯示，腦卒中預后成本、腦安膠囊狀態3-5 初始比例、蛭蛇通絡膠囊0-2 初始比例等因素對最終結果的ICER 值影響較大；各狀態疾病的健康效用值、轉移概率、疾病復發成本及試驗成本等因素對模型最終結果的ICER 值影響較小。通過蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析，結果顯示，當意愿支付值為0 元時，試驗組具有經濟性的概率為34.22%；當意愿支付值（λ）為74 130.51元時，試驗組具有經濟性的概率為98.90%，模型結果的穩定性較好。

圖4 成本-效用散點圖Fig.4 Cost-utility scatter plot

圖5 意愿支付曲線Fig.5 Curve of willingness to pay

本研究基于蛭蛇通絡膠囊Ⅲ期臨床試驗的研究結果進行分析，Ⅲ期臨床研究的治療結果與么紅英等[22-24]的多篇研究結果保持一致，研究結果較為可靠。由于Ⅲ期臨床試驗研究已經結束，且研究缺乏長時間的用藥后的疾病發展情況的觀察，缺少治療期間的詳細成本信息，故模型諸多參數均來源于文獻。模型轉移概率來源于我國權威的腦卒中治療的臨床研究，較為符合我國人群疾病的發展特點，模型狀態成本參數來源的主要為北京地區三級甲等醫院數據和南京卒中注冊系統中數據，地區醫療資源較為豐富，經濟水平較高，所獲得的狀態成本與我國其他地區實際就醫成本可能存在偏差。此外，Ⅲ期臨床試驗療效評定采用的患者總的生活能力狀態表為非效用量表，雖可以測量患者的生命質量，但缺乏效用積分體系，無法直接得到相應的健康效用值，本研究基于文獻與專家意見，經過對比分析將患者總的生活能力狀態表與改良Rankin 量表評價分數進行轉化，由于國內相關疾病狀態效用值研究較為匱乏，故本研究效用值參數均來自國外的人群研究，可能與我國實際的患者健康效用值產生偏差，而不能精確描述實際的藥物治療效果。在今后的研究中可獲得更加詳細的數據，來減少以上因素對結果的影響。

本研究模型構建參考國外文獻研究，模型中的轉移概率源于我國卒中權威研究機構，疾病狀態成本參考我國國內的疾病負擔的相關研究，模型關鍵參數均為我國的研究人群。本研究所構建的模型較為符合我國中風（氣虛血瘀證）的疾病發展特點和我國中風（氣虛血瘀證）的疾病負擔情況，研究結果在我國人群具有較好的外推性。

利益沖突本研究無利益沖突，在研究過程中或得到的研究結果未受到任何機構或廠商的影響，所有作者均聲明不存在利益沖突