老年2型糖尿病患者缺血性腦白質病變嚴重程度的危險因素分析

薛 慧 彭小妍 程 程 李 俊 韓遠遠

南京醫科大學附屬宿遷第一人民醫院，江蘇 宿遷 223800

腦小血管疾病是多種病因影響顱內小動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈、微靜脈所致的臨床、影像、病理的綜合性改變。磁共振可呈現典型表現包括腔隙性梗死、新發皮質下小梗死、腦白質病變、擴大的血管周圍間隙、微出血和腦萎縮［1］。隨著影像學的發展，缺血性腦白質病變（white matter ischemic lesions，WMIL）的發現率不斷提高，其可導致不同程度的認知障礙、軀體感覺異常、生活能力改變、抑郁、步態紊亂、尿失禁等，并可增加癡呆、卒中致殘率和死亡風險［2］。WMIL的發病機制尚不明確，可能與年齡增長、血壓升高、糖尿病、血脂代謝異常、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等多種可控及不可控因素共同作用導致動脈血管粥樣硬化、閉塞致腦內血流調節失衡，局部或全腦血流減少造成缺血相關。研究示WMIL區域腦血流灌注明顯降低，且與WMIL嚴重程度密切相關［3］。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）作為一種慢性代謝疾病，是當前威脅全球人類健康的嚴重慢性非傳染性疾病之一，依據國際糖尿病聯盟（IDF）估計，全球20～79歲糖尿病患者可達4.25億，預計至2045年將升至6.29億［4］。中國DM患者人數已達1.144億，高居全球首位［5］，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占DM總人群95%以上，患病率高，起病隱匿，早期癥狀不顯著，遠期常可累及大血管、微血管、神經等，致多種并發癥形成，是患者生活質量下降的最主要因素之一，其可增加心腦血管疾病的發生風險，同時也可導致認知功能障礙等［6］，腦內血管是糖尿病最常累及的靶器官之一，對中樞神經系統產生廣泛影響。文獻報道WMIL患病率和嚴重程度依據年齡而增長［7-8］，而目前數據顯示，60歲以上人群中，T2DM的患病率為20.2%［9］。研究表明，糖尿病與腦小血管病相關聯，高齡糖代謝異常的患者腦血管疾病患病率明顯升高，而白質和灰質體積減低［8］，其可能原因是血管內皮細胞在長期慢性高糖毒性作用下功能失調，影響小動脈舒縮功能，致血管持續性收縮，而腦深部或腦室周圍白質對缺血缺氧敏感性高，從而對WMIL的發生發展起促進作用［7］。目前關于2型糖尿病對腦白質病變及其嚴重程度的影響，腦白質病變嚴重程度與認知功能損害的相關性研究甚少。因此，本研究主要探討老年2型糖尿病患者WMIL嚴重程度的危險因素及WMIL嚴重程度與認知功能損害的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2018-01—2020-03在宿遷市第一人民醫院內分泌科和神經內科住院治療的明確診斷為2型糖尿病患者330例。納入標準：（1）符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷分型或正在服用降血糖藥物血糖控制良好者；（2）年齡：≥65歲；（3）所有入組患者完善肝腎功能、血脂、血糖、HbA1c、血同型半胱氨酸、頭顱MRI等相關實驗室檢查；（4）距最近一次癥狀性腦卒中史≥3個月；（5）未服用影響認知功能的藥物；（6）同意參加本調查并簽署知情同意書。排除標準：（1）帕金森病、阿爾茨海默病等其他原因導致的認知功能損害者；（2）既往有精神疾病、腦腫瘤、外傷、癥狀性腦卒中史、動靜脈畸形、動脈瘤等，近3月內有重大器官手術史者；（3）肝腎功能不全、免疫性及其他血液系統等疾病患者；（4）影響認知功能的其他嚴重軀體疾病患者；（5）非血管因素導致的腦白質病變患者。剔除隨訪脫落或中途退出的病例。

1.2研究方法

1.2.1 基礎病史資料收集：符合納入標準的老年2型糖尿病患者資料，包括性別、年齡、吸煙史、受教育年限、BMI等個人基本信息；糖尿病病程及血糖、血脂、肝腎功能、HbA1c、血同型半胱氨酸、頭顱MRI等實驗室相關資料；既往病史，如高血壓史、卒中史、冠心病史等。

1.2.2 腦白質病變嚴重程度：根據患者頭顱MRI影像，采用Fazekas評分量表［4］，由2名神經內科專科醫師獨立進行評分。以腦室旁和深部白質病變分別進行評分，兩部位分數疊加計算總分。0分影像學表現：頭顱核磁T2或T2 FLAIR像顯示側腦室周圍及深部白質無或僅一點高信號。1分影像學表現：側腦室為前后角高信號成帽狀或鉛筆線樣；腦深部白質為高信號病灶成點狀分布。2分影像學表現：側腦室：周圍高信號連接成圓環狀；腦深部白質：點狀高信號開始融合。3分影像學表現：側腦室：周圍高信號不規則狀，并逐步延伸入腦深部白質；腦深部白質：高信號大片狀融合。總分0分為2型糖尿病無WMIL組，1～2分為2型糖尿病WMIL輕度組，3～4分為2型糖尿病WMIL中度組，5～6分為2型糖尿病WMIL重度組，比較4組各項指標。

1.2.3 各組患者認知功能評估：神經心理學測試采用簡易精神狀態量表（MMSE）和劍橋老年認知量表中文版（CAMCOG-C）評估，CAMCOG-C包括定向力、語言、記憶、注意、執行、思維、計算、知覺8個方面，共107分。

1.3統計學分析數據采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，服從正態分布的計量資料表示為均數±標準差（±s），不服從正態分布以M（Q25，Q75）表示。組間數據比較，方差齊時采用單因素方差分析，方差不齊或偏態時采用非參數秩和檢驗；無序類別的計數資料采用卡方檢驗，有序等級分類資料采用秩和檢驗；相關性分析方法采用Spearman相關性分析；WMIL嚴重程度采用多元有序多因素Logistic回歸模型分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1各組臨床資料比較納入2型糖尿病患者330例，其中男241例，女89例；年齡65～87（71.2±4.7）歲。依據腦白質病變嚴重程度分組，其中無WMIL組53例，輕度WMIL組98例，中度WMIL組112例，重度WMIL組67例。

老年2型糖尿病患者出現腦白質病變比例83.9%，中重度者占57.6%。無WMIL和輕度組與中重度組相比，年齡、高血壓史、卒中史、DM病程差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of each group

2.2生化指標4組生化指標分析顯示，空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血同型半胱氨酸（Hcy）差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組生化指標比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes in different groups（±s）

表2 各組生化指標比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes in different groups（±s）

指標FPG（mmol/L）HbA1c/%TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TG（mmol/L）Hcy（μmol/L）無WMIL組（n=53）7.49±1.09 7.04±0.56 4.04±1.08 2.09±0.89 1.09±0.18 1.94±1.25 13.14±2.78輕度組（n=98）8.33±1.39 7.06±0.57 4.84±0.89 2.99±0.67 1.04±0.19 2.08±2.43 14.22±3.56中度組（n=112）8.62±1.36 8.43±0.63 4.79±0.78 2.78±0.87 1.12±0.23 2.11±0.13 15.45±4.72重度組（n=67）9.66±1.45 9.57±1.41 4.92±0.68 2.86±0.74 1.07±0.32 2.01±0.35 16.68±3.89 F值26.84 54.61 0.165 0.781 0.049 0.187 18.56 P值＜0.01＜0.01 0.912 0.453 0.856 0.915＜0.001

2.3WMIL嚴重程度與相關指標的相關性分析Spearman相關性分析顯示，WMIL疾病嚴重程度與年齡、既往卒中史、DM病程、FPG、HbA1c、Hcy呈正相關，而與性別、BMI無相關。見表3。

表3 WMIL疾病嚴重程度與指標的Spearman相關性分析Table 3 Spearman correlation analysis of WMIL disease severity and related indicators

2.4WMIL病變嚴重程度的Logistic回歸分析采用有序多元Logistc回歸分析模型，分析2型糖尿病患者中WMIL病變嚴重程度的相關危險因素。在回歸分析模型中，自變量參數為患者年齡、性別、DM病程、FPG、HbA1c、卒中史、高血壓史等，因變量為WMIL病變嚴重程度，進一步參數變量賦值分析顯示年齡、DM病程、HbA1c、卒中史、高血壓是WMIL嚴重程度的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 WMIL病變嚴重程度的危險因素的多元Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for the severity of WMIL lesions

2.5各組認知功能評分比較入組患者行MMSE及CAMCOG-C評分，組間比較發現MMSE和CAMCOG-C（包括定向、語言、記憶、注意、執行、計算、思維、知覺）差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 各組認知功能評分比較Table 5 Comparison of cognitive function scores in different groups

進一步Spearman相關性分析顯示，WMIL嚴重程度與MMSE和CAMCOG-C總分呈負相關（r= 0.320，P＜0.001；r= 0.218，P＜0.001），且CAMCOG-C評分子項中定向、語言、記憶、注意、執行、計算、思維、知覺均呈負相關（r= 0.178，P=0.003；r= 0.256，P＜0.001；r= 0.213，P＜0.001；r= 0.199，P＜0.001；r=0.261，P=0.001；r= 0.321，P＜0.001；r= 0.221，P＜0.001；r= 0.214，P=0.002）。

3 討論

缺血性腦白質病變是腦小血管疾病中最重要的一種重要亞型，是由多種病因引起的腦內白質纖維變性的臨床綜合征，頭顱MRI上T2加權成像和FLAIR序列上可觀察到白質異常高信號，在T1加權成像中呈現為等信號或低信號［11］。根據腦白質病變不同部位分為腦室旁白質病變和深部腦白質病變。WMIL確切發病機制尚不明確，可能與血腦屏障功能受損、血管反應性降低、血管周圍間隙增大及腦脊液異常滯留致廢物堆積、脫髓鞘及軸突損傷、少突膠質細胞數減少從而減弱修復功能等相關，這些病理學改變主要由穿通動脈或髓質末端動脈延伸的毛細血管網長期慢性低灌注造成白質中神經纖維和細胞結構營養缺乏所致［12-13］。患者初期可無明顯的功能性改變，但隨著病變的進展，認知功能障礙、運動功能受損、抑郁以及卒中風險的發生隨之增加，且可加重癥狀性腦卒中的不良預后［14］。

2型糖尿病是糖尿病的最重要類型，表現為顯著的胰島素抵抗或相對分泌不足合并胰島素抵抗，主要發生于中老年，是心腦血管疾病最重要的危險因素之一，其引起的慢性并發癥最主要是糖尿病血管病變和神經病變，長期高血糖狀態可造成血管內皮細胞損傷，導致動脈粥樣硬化形成和加劇，且糖代謝異常可引起血黏度增高，組織缺血缺氧，氧自由基產生增多致血管內皮細胞功能不同程度受損，一氧化氮作為內皮依賴性的舒張因子，其釋放明顯減少，使得內皮舒張功能進一步減弱，致顱內血流減少，加重小血管疾病進展，促進血管性白質病變的形成［15-17］。

本研究顯示老年T2DM患者中出現腦白質病變者比例較高，占83.9%，其中高齡合并高血壓、腦卒中者更易出現腦白質病變，且以中重度者居多。患者年齡、高血壓、卒中史和血同型半胱氨酸等與腦白質病變嚴重程度呈正相關，即患者年齡越大、合并心腦血管危險因素越多，更易發生腦白質病變。未發現血脂異常與腦白質病變嚴重程度有明顯相關性，不排除可能與多數高齡患者平素服用他汀類藥物造成結果偏倚有關。邏輯回歸分析顯示糖尿病程、糖化血紅蛋白為腦白質高信號嚴重程度的獨立危險因素，即患者糖尿病病程越長、血糖控制越差，其未來發生腦白質病變風險越大，且隨著時間進程，更易進展為中重度腦白質病變，因此，臨床穩步調控血糖可有效延緩腦白質病變的進展。

認知功能損害是多種原因導致的神經功能減退，臨床上認知功能障礙患者主要表現為信息處理速度減慢、注意力減退及語言不流利、回憶能力下降等［18］。既往研究顯示T2DM是輕度認知功能障礙和癡呆發病的獨立危險因素［19-21］。T2DM患者中約65%伴認知功能減低，研究顯示T2DM大多伴認知功能障礙，主要表現為學習、記憶能力、執行力受損。目前T2DM伴認知功能障礙發病機制尚不明確，可能與炎癥反應［22-24］、神經遞質變化［25］、神經營養生長因子［26-31］、糖基化終末產物［32-35］、信號通路［36-38］等多方面作用相關。劍橋老年認知量表包括定向、語言、記憶、注意、執行、思維、計算、知覺8個方面，因此采用劍橋老年認知量表總分評價患者認知功能障礙敏感性較MMSE更高、更客觀。

本研究顯示，2型糖尿病合并腦白質高信號患者在定向、語言、記憶注意、執行、思維、計算、知覺等方面均有不同程度受損，以中重度腦白質病變組最明顯，隨著患者腦白質病變損害程度的加重，MMSE和CAMCOG-C評分逐漸減低，呈明顯負相關，提示隨著腦白質高信號的嚴重程度增加，患者認知功能損害呈加重趨勢。

2型糖尿病患者糖尿病病程和糖化血紅蛋白是WMIL發生發展的危險因素。WMIL嚴重程度與認知功能損害明顯相關，提示腦白質病變可作為T2DM患者早期認知功能障礙的神經影像學標記物。因此，積極防治糖尿病，控制血糖水平，維持血糖穩態對于預防腦白質病變具有一定臨床意義。然而，因本研究樣本量相對較小，仍需擴大樣本量及隊列前瞻性研究驗證。