丙戊酸鎂與齊拉西酮對雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作療效的研究*

楊程翔 李 強 萬雅潔 劉 莎 王 驍 孫躍紅 徐 勇

雙相障礙(Bipolar Disorder，BD)又稱雙相情感障礙，是一種常見的致殘性精神疾病，具有較高的發病率、致殘率和死亡率，該病臨床癥狀反復波動，早期常容易被誤診為單相抑郁，臨床若治療不當會引起躁狂相或抑郁相,進而呈現交替性發作，延長病程，損害社會功能與生命質量。世界精神衛生調查倡議報告報道，其終身患病率和12個月患病率估計分別為2.4%和1.5%[1]。患者大約30%以上的時間無法正常工作和生活[2]，全球疾病負擔研究認為BD每年造成990萬傷殘所致生命年損失(Years Lost Due to Disability，YLD)，位列所有原因的第16位[3]，也是造成10～24歲傷殘調整壽命年(Disability Adjusted Life Year，DALY)第6大原因[4]，在國內，雙相情感障礙的發病率呈逐年發展的趨勢。BD具有情緒間斷或持續地在躁狂相和抑郁相之間搖擺的特征，它被細分為至少曾有1次躁狂發作的雙相障礙I型和至少曾有1次輕躁狂發作的雙相障礙II型。雙相障礙I型和II型的抑郁相時間比躁狂相更長，這種情況還可能導致混合狀態[5,6]。因此，BD具有高誤診率、漏診率，以及低治愈率、高復發率、伴有多種合并癥、預后差等特點[7]。目前，以藥物治療控制病情為主，丙戊酸鎂常被用作BD急性期和維持期治療的臨床一線藥物。此外，第二代抗精神病藥物(Second Generation Antipsychotic，SGA)，如奧氮平、利培酮、齊拉西酮也作為治療BD的常規藥物[5,6,8]，隨著精神疾病的診療水平不斷提高，SGA常被用于鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助治療藥物，但存在服藥期間患者代謝功能紊亂等多種不良反應的問題[9]。因此，探索單用丙戊酸鹽以及它和SGA的組合對于臨床癥狀的改善，及其安全性評價，顯得尤為重要。

既往研究顯示丙戊酸鎂、齊拉西酮對于治療BD有效，且齊拉西酮具有不良反應小，治療延續性好，對認知功能恢復和改善好等優點[10～14]。近年來，快節奏的生活及超前的工作壓力狀態導致雙相情感障礙患者明顯增多，成為社會危害性疾病代表。為了確保雙相情感障礙的治療效果，臨床工作中逐漸開始采用聯合用藥治療且效果顯著。但是對于齊拉西酮、丙戊酸鎂聯合治療雙相情感障礙I型急性躁狂和混合發作的研究較少[6]，因此本研究著重探索齊拉西酮、丙戊酸鎂和丙戊酸鎂聯用齊拉西酮對于雙相情感障礙I型急性躁狂和混合發作的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017年12月～2018月12月山西醫科大學第一醫院、山西醫科大學第二醫院、山西省榮軍精神康寧醫院、大同市第六人民醫院、長治市精神衛生中心治療中的雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作的患者共120例，其中丙戊酸鎂組、齊拉西酮組、丙戊酸鎂+齊拉西酮組各40例。入組標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中關于雙相障礙躁狂發作或混合發作診斷標準的住院患者；(2)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-5)雙相障礙Ⅰ型診斷標準，并符合兩名以上副高職稱以上醫師的獨立診斷；(3)年齡18～65歲；(4)研究者評估能夠依從訪視計劃、治療計劃、實驗室檢查和遵從其他研究程序者。排除標準：(1)當前或既往符合ICD-10的精神分裂癥或其他精神病性障礙；(2)合并嚴重肝硬化、嚴重糖尿病等軀體疾病或可能干擾試驗評估的疾病；(3)對丙戊酸鎂、齊拉西酮過敏。研究終止標準：失訪者；撤銷知情同意者；違反試驗方案者；同時服用其他藥物者；出現嚴重不良反應者。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 所有被試者在基線及治療后第2、4、8周末進行楊氏躁狂量表(Young Mania Rating Scale，YMRS)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、臨床大體印象量表(Clinical Global Impression，CGI)、精神科藥物不良反應量表(Udvalg for Kliniske Undersogelser, UKU)中的不良反應量表評估，進行體質量、血糖、肌酐、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)檢測。

1.2.2 干預措施 將隨機分組后的丙戊酸鎂組、齊拉西酮組、丙戊酸鎂聯用齊拉西酮組，分別給予丙戊酸鎂緩釋片500～1 600 mg/d，齊拉西酮120～160 mg/d，丙戊酸鎂緩釋片500～1 600 mg/d聯用齊拉西酮120～160 mg/d(齊拉西酮與食物同服)。有睡眠障礙者可合并苯二氮類藥物。

1.2.3 效果評估 基線及治療后第2、4、8周末測量被試體質量，由兩名經過培訓的醫師獨立應用YMRS、HAMD、HAMA、CGI評估被試癥狀的有無以及嚴重程度，各量表評分越高，提示患者癥狀越嚴重；抽取靜脈血檢測血糖、肌酐、甘油三酯、膽固醇、LDL；由兩名經過培訓的醫師獨立應用UKU不良反應量表評估安全性。YMRS：是用于評定雙相情感障礙患者中躁狂癥狀嚴重程度的11項量表，評定時間范圍為最近1周，采用1～5分的5級評分法，≥20分為有明確躁狂癥狀。HAMA：是用于評定患者焦慮癥狀嚴重程度的14項量表，評定時間范圍為最近1周，采用0～4分的5級評分法，≥7分為可能有焦慮癥狀，≥14分為有明確焦慮癥狀。HAMD：是用于評定患者抑郁癥狀嚴重程度的量表，有17項、21項、24項3種版本，本試驗使用17項版本，評定時間范圍為最近1周，采用0～4分的5級評分法，≥7分為可能有抑郁癥狀，≥17分為有明確抑郁癥狀。CGI：是用于評定患者癥狀的量表，分為評定癥狀嚴重程度的CGI-S量表與評定療效的CGI-I量表，評定時間范圍為最近2周，采用0～7分的8級評分法。UKU不良反應量表：是用于評定患者不良反應的嚴重程度的48項量表，評定時間范圍為最近1周，采用0～3分的4級評分法。

2 結果

2.1 人口學信息及基線臨床代謝指標比較 最終丙戊酸鎂組完成隨訪32例，齊拉西酮組37例，丙戊酸鎂+齊拉西酮組31例。丙戊酸鎂組、齊拉西酮組、齊拉西酮+丙戊酸鎂組基線性別、年齡、YMRS、HAMD、HAMA、CGI-S、體質量、血糖、肌酐、甘油三酯、膽固醇、LDL比較差異均無統計學意義(P>0.05)，三組間僅有CGI-I評分比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組人口學信息和基線臨床特征、代謝指標比較

2.2 三組基線及治療后各時點YMRS評分比較 重復測量方差分析顯示：時間與組別的交互作用對YMRS評分的影響無統計學意義(P>0.05)。以時間為主效應顯示，各組YMRS評分呈下降趨勢(F=541.95,P<0.01)，進一步比較結果顯示，三組YMRS評分治療后第2周末均低于基線，治療后第 4周末均低于治療后第2周末，治療后第8周末均低于治療后第4周末(P<0.05)。以組別為主效應顯示，三組比較差異有統計學意義(F=10.91,P=0.04)。治療后第4周末三組YMRS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩比較結果顯示，丙戊酸鎂+齊拉西酮組YMRS評分低于丙戊酸鎂組、齊拉西酮組(P<0.05)。見表2。

表2 三組基線及治療后各時點YMRS評分比較

2.3 三組基線及治療后各時點 HAMA、HAMD評分比較 重復測量方差分析顯示：時間與組別的交互作用對HAMA、HAMD評分的影響均無統計學意義(P>0.05)。以時間主效應顯示，各組HAMA(F=36.82,P<0.01)、HAMD(F=104.33,P<0.01)評分呈下降趨勢，各組各時間點變化見表3、表4。以組別為主效應顯示，三組比較差異無統計學意義(F1=2.21,P1=0.12；F2=2.32,P2=0.10)。治療后第4周末三組HAMA評分和治療后第8周末三組HAMA、HAMD評分比較差異有統計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較結果顯示，治療后第4、8周末齊拉西酮組和丙戊酸鎂+齊拉西酮組HAMA評分均低于丙戊酸鎂組(P<0.05)，治療后第8周末齊拉西酮組HAMD評分低于丙戊酸鎂組(P<0.05)。

表3 三組治療前后HAMA評分比較

表4 三組治療前后HAMD評分比較

3 討論

目前認為，雙相障礙應進行全病程治療。盡快控制癥狀是急性期治療的首要目標，癥狀的改善速度越快，患者病程越短，社會功能恢復越好，當次發作及終身疾病負擔越低，預后越好[5]。患者和家屬的治療依從性是鞏固、維持期治療，維持疾病持續緩解，降低疾病復發率的關鍵[8]。雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作患者往往存在的認知癥狀、自知力不完整，且行事沖動而善變，不能堅持，對不良反應耐受性差，監護人或家屬常存在焦慮情緒，因此依從性不佳。盡快改善癥狀可以迅速緩解患者癥狀，恢復其自知力，增加患者及家屬對醫生和治療方案的信任，較少的不良反應也可以增加依從性，從而保證鞏固、維持期治療的效果。

本研究結果表明：丙戊酸鎂、齊拉西酮、丙戊酸鎂聯合齊拉西酮均對雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作患者癥狀有效。治療后第8周末三種藥物治療方法YMRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，但在治療后第4周末丙戊酸鎂聯合齊拉西酮療效優于兩藥單用(P<0.05)。這說明雖然在較長時間后，三組藥物治療方法的療效基本一致，但是在急性期緩解過程中，丙戊酸鎂聯合齊拉西酮可以加快癥狀改善速度，縮短癥狀改善時間，在臨床中可以降低患者痛苦，改善患者體驗，緩解家屬焦慮情緒，提高依從性，降低醫療成本，減輕醫療負擔。納入的雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作患者存在一定的焦慮、抑郁癥狀， 與DSM-5的混合特征相對應[15]，提示患者可以在同一時期同時存在相反的兩極癥狀。目前認為，雙相情感障礙患者存在混合特征，其另一極端發作(即抑郁發作患者未來躁狂發作或躁狂發作患者未來抑郁發作)概率高于沒有混合特征的患者，在緩解目前發作癥狀的同時改善混合特征，有利于降低未來另一極端發作率，對于預后也有所改善[5]。齊拉西酮和丙戊酸鎂聯合齊拉西酮對雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作患者可能存在的焦慮、抑郁癥狀的改善優于丙戊酸鎂，有利于患者的預后，降低其終身抑郁發作率。

本研究使用了兩種藥物：丙戊酸鎂和齊拉西酮，均是治療雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作的一線藥物。丙戊酸鎂可以提高雙相障礙患者的腦內和血漿γ-氨基丁酸、5-羥丁酸、谷氨酸和多巴胺濃度，改善其癥狀[16]。細胞內Ca2+濃度過高，可能是雙相障礙的狀態標志，由于丙戊酸鎂中的Mg2+能與Ca2+競爭，降低其細胞內濃度，所以優于丙戊酸鈉[17]。此外，齊拉西酮可以激動5-HT1A受體，拮抗5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C受體，并通過抑制去甲腎上腺素的再攝取和拮抗多巴胺能受體改善雙相障礙患者癥狀[18]，代謝不良反應及錐體外系不良反應少于其他第二代抗精神病藥物[19～21]。丙戊酸鎂和齊拉西酮確實都對雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作患者癥狀存在明顯改善作用，這與Patkar A等[22]研究的齊拉西酮可以改善雙相障礙Ⅰ型混合發作患者的抑郁癥狀而不能改善其躁狂癥狀的結果不一致。兩種藥物聯合使用時可以加快癥狀改善，證明兩種藥物改善癥狀的機制不完全相同，存在協同作用。

本研究結果還表明治療雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作時，丙戊酸鎂組不良反應發生率為59.38%，齊拉西酮組與丙戊酸鎂+齊拉西酮組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P=0.52)，二者不良反應發生率均低于丙戊酸鎂組(P<0.01)。這提示了單用丙戊酸鎂有較高的不良反應發生率，聯合齊拉西酮對此有改善作用。可能與齊拉西酮對M1受體的低活性有關，其既可以改善丙戊酸鎂導致的震顫等中樞不良反應，又具有抗膽堿能不良反應的發生率也較低的優點。之前的研究表明，齊拉西酮對5-HT2c受體的拮抗作用，可能與改善丙戊酸鎂導致的體質量增加密切相關[23]。另外，齊拉西酮對5-HT2A受體的親和力大約是D2受體的1 000倍[24]，這與較低的錐體外系不良反應風險和較低的泌乳素水平升高風險相關，也與既往研究中，齊拉西酮不良事件發生率低，患者耐受性好，治療中斷率低相符[19～21,25,26]。臨床上丙戊酸鎂常見停藥原因之一為患者無法耐受不良反應，聯合齊拉西酮是一種可行的選擇。不良反應發生率的降低，可以提高患者全病程依從性，使患者有更好的預后。

此研究仍然存在一些不足：樣本量小，隨訪時間短，在未來的研究中，可以延長觀察時間，擴大樣本量，從而加深對此疾病臨床用藥的理解。本研究納入的患者最終滴定藥量不同也可能對結果的準確性產生一定影響。

綜上所述，治療雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作患者，單用齊拉西酮與單用丙戊酸鎂療效相當，丙戊酸鎂聯合齊拉西酮較兩藥單用可以加快急性期癥狀改善。丙戊酸鎂聯合齊拉西酮與單用齊拉西酮不良反應發生率相當，均低于單用丙戊酸鎂。 提示臨床上對于雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發作的患者的治療，丙戊酸鎂聯合齊拉西酮可以更快速地改善癥狀，單用齊拉西酮較單用丙戊酸鎂不良反應發生率更低。而當患者使用丙戊酸鎂出現不良反應時，聯合齊拉西酮是一種可行的選擇。