抑郁癥患者低頻振幅與艾司西酞普蘭療效的關聯性研究*

肖洪奇 袁敏蘭 邱昌建

抑郁癥影響了全世界超過3億人[1]，已成為中國患病率第二的精神疾病[2]，是致殘的主要原因之一，也是自殺的主要風險之一。但目前抑郁癥治療的發展仍然滯后，臨床上抑郁癥治療的首選治療方式為抗抑郁藥物治療，但僅有30%～40%的患者最終能達到緩解[3]?？挂钟羲幬镏委熭^低的有效率可能與抑郁癥較高的異質性有關，根據目前臨床標準定義，抑郁癥包含各種神經生物學表型的異質性混合。如果能識別出抗抑郁藥物治療有效的神經生物學表型，將有助于提高治療有效率，減輕疾病負擔，也利于進一步理解抑郁癥的神經病理學機制。靜息態功能磁共振是目前探索抑郁癥療效影像學標志物的常用方法，具有操作簡單，無需任務設計，空間分辨率高等優點，其中低頻振幅(Amplitude of Low-frequency Fluctuations, ALFF)是衡量局部大腦活動的有效方法。本研究通過ALFF分析方法，探討大腦局部活動與抗抑郁藥物療效的關系，以期尋找抗抑郁藥物療效的影像學標志物。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2017年9月～2020年9月至華西醫院心理衛生中心門診及住院部就診且滿足下列納排標準的不伴有精神病性癥狀的抑郁癥患者。入組標準：(1)年齡18～65歲(包括 18 歲和 65 歲)，性別不限；(2)右利手；(3)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第Ⅳ版(DSM-Ⅳ)抑郁癥診斷標準[通過簡明國際神經精神訪談(MINI-International Neuropsychiatric Interview，MINI)中文版[4]進行篩查]，且不伴有精神病性癥狀；(4)本次發作未經過抗抑郁藥物系統治療或近14 d累積使用抗抑郁藥治療不超過7 d；(5)抑郁癥狀快速自評量表(16-Item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report ，QIDS-SR16)≥11分[5]；(6)小學以上文化程度，能理解量表內容；(7)患者與醫生達成一致同意進行藥物治療。 排除標準：(1)既往明確的躁狂或輕躁狂發作；(2)既往診斷雙相情感障礙、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙及其他疾病伴發的精神障礙者；(3)既往曾有酒藥依賴及急性中毒史的患者； (4)妊娠期或哺乳期女性患者； (5)有磁共振掃描禁忌證，如心臟起搏器、胰島素泵、幽閉恐懼癥等。本研究通過四川大學華西醫院醫學倫理會批準，所有受試均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床評定 本研究使用QIDS-SR16作為抑郁嚴重程度的衡量標準[6, 7]，所有受試在基線及治療后第8周末完成QIDS-SR16的評估，根據治療后第8周末時QIDS-SR16相較于基線的減分率是否大于50%，將患者分為有效組和無效組。

1.2.2 藥物治療 所有患者在評估及磁共振成像(MRI)掃描后接受8周的艾司西酞普蘭治療，艾司西酞普蘭為臨床常用的一線抗抑郁藥物，為選擇性五羥色胺再攝取抑制劑，艾司西酞普蘭治療起始劑量為10 mg/d，最大劑量為20 mg/d。治療過程中，有經驗的臨床醫生根據指南調整用藥劑量，研究期間，所有受試不得使用情緒穩定劑、抗精神病藥或其他抗抑郁藥物，不能接受物理治療及系統的心理治療。

1.2.3 磁共振數據采集 在四川大學華西醫院西藏成辦分院，使用8通道線圈，Philips Achieva3.0 T磁共振成像系統進行磁共振掃描。掃描時受試佩戴耳塞以減少噪音干擾，并囑咐被試平臥、閉眼，頭部及身體保持不動，避免系統的思考，且不能睡著。采用平面回波成像(Echo Planar Imaging，EPI)序列采集功能磁共振數據，具體掃描參數如下：重復時間=2 000 ms；視野大小=220 mm×220 mm×150 mm；回波時間=30 ms；體素=3.75 mm×3.75 mm；層數=38；層間距=0.4 mm；層厚=4 mm；重建矩陣=64×64；掃描時間為486 s，共獲得240個圖像。T1圖像使用3D擾相梯度回波序列獲得，具體掃描參數如下：重復時間=8.2 ms；回波時間=3.8 ms；視野大小=256 mm×256 mm；體素=1 mm×1 mm×1 mm；重建矩陣=256×256；層數=188；層厚=1 mm,翻轉角度= 7°。

1.2.4 MRI數據預處理 功能影像數據預處理使用Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF_V4.3; http://rfmri.org/DPARSF)[8]軟件，在Matlab2013b 平臺上進行。具體步驟如下：(1)去除前10個時間點，以保證信號穩定；(2)層間時間校正：以減少不同層面因為采集時間不一致所帶來的干擾；(3)頭動校正：剔除頭動在x、y、z軸平移大于1.5 mm或旋轉移動大于1.5°的被試圖像。此外，回歸掉平均框架位移大于0.20的時間點[9, 10]；(4)回歸腦脊液和腦白質信號；(5)空間標準化：將功能圖像標準化到蒙特利爾神經病學研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)標準空間進行空間標準化；(6)高斯平滑，平滑核半高寬=6 mm。

1.2.5 ALFF值計算 運用DPARSF軟件包計算每個受試的ALFF值，首先利用快速傅里葉變化將每個體素的時間序列轉化為功率譜，并進行開方，然后計算0.01～0.08 Hz頻域的功率譜[11]，得到ALFF值，通過將每個體素的ALFF值除以整個大腦的平均ALFF值，得到標準化的ALFF值。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 共30例患者完成了本研究，其中有效組14例，無效組16例。兩組年齡、性別、受教育程度及基線QIDS-SR16得分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；有效組治療后第8周末QIDS-SR16總分低于無效組(P<0.05)，減分率高于無效組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組人口統計學和臨床資料比較

2.2 兩組基線低頻振幅比較 有效組右側紋狀體以及右顳上回/右海馬ALFF值高于無效組(體素水平P<0.005，團塊水平FEW校正，P<0.05)。見表2、圖1。

表2 兩組ALFF值差異腦區

圖1 兩組ALFF差異腦區

2.3 偏相關分析結果 右側紋狀體ALFF值(r=0.346,P=0.083)和右顳上回/右海馬ALFF值(r=0.370 ,P=0.063)與基線QIDS-SR16得分無相關性，右側紋狀體的ALFF值與QIDS-SR16減分率呈正相關(r=0.661，P<0.001)，右顳上回/右海馬的ALFF值與QIDS-SR16減分率呈正相關(r=0.692，P<0.001)。

2.4 ROC分析結果 右側紋狀體ALFF值區分有效組與無效組的AUC值為0.748，最佳截斷值為-0.442，敏感度57.1%，特異度87.5%。右顳上回/右海馬ALFF值區分有效組與無效組的AUC值為0.786，最佳截斷值為-0.560，敏感度64.3%，特異度81.2%。見圖2。

圖2 右紋狀體及右顳上回、右海馬區分療效的ROC曲線

3 討論

本研究通過比較艾司西酞普蘭治療8周后有效組與無效組基線低頻振幅發現，相較于治療有效者，無效者右側紋狀體和右顳上回/右海馬ALFF值降低，且右側紋狀體和右顳上回/右海馬的ALFF值均與療效呈正相關，對療效判別的特異度較好，右側紋狀體以及右顳上回/右海馬的功能活動可能可以區分8周艾司西酞普蘭治療反應。

紋狀體是獎賞網絡的核心區域，既往研究發現抑郁癥患者存在獎賞網絡功能障礙，且與抑郁癥的核心癥狀即快感缺乏有關[12]，而快感缺乏癥狀被發現是治療反應不良的預測因素[13]，既往的影像學研究也發現獎賞網絡異常與抗抑郁治療反應有關，Hou Z等[14]研究發現獎賞網絡內的功能連接可以區分抗抑郁藥物治療的早期療效，一項正電子放射斷層掃描研究發現腹側紋狀體多巴胺受體可用性與抗抑郁療效有關，非緩解者腹側紋狀體存在更大的多巴胺受體可用性[15]，而Downar J等[16]發現重復經顱磁刺激治療無效者獎賞網絡內功能連接低于有效者。本研究也發現艾司西酞普蘭治療無效者獎賞網絡內右側紋狀體活動更低，而針對難治性抑郁癥的研究發現，對難治性抑郁癥患者的腹側紋狀體進行深部腦刺激，可以有效改善抑郁癥狀[17]。本研究結合既往研究結果，提示獎賞網絡功能活動較低的患者可能更難從常規治療中獲益。

右側顳上回在情緒加工和社會認知中起著重要作用[18]，被認為與抑郁癥的情緒管理有關[19]，既往研究表明抑郁癥患者右顳上回功能活動存在異常[20, 21]，且難治性抑郁癥患者顳上回的體素-鏡像同倫連接(VMHC)小于藥物治療有效者[22]，此外相較于治療有效者，難治性抑郁癥患者右顳上回與右顳中回功能連接降低[23]。本研究與既往研究一致，發現艾司西酞普蘭治療無效的患者右顳上回ALFF更低，較低的右顳上回功能活動可能是難治性抑郁癥的病理學特征。而關于電休克治療的研究發現，右側顳上回的局部功能連接密度與電休克治療反應密切相關，電休克治療可以降低抑郁癥患者右側顳上回和右側頂內溝之間的功能連接[24]。猜測右顳上回的功能活動可能具有指導抑郁癥治療選擇的潛力，未來還需要進一步研究證明。

海馬參與了情緒及記憶的形成過程，海馬神經可塑性的損傷被認為是抑郁癥病理生理學的核心因素[25]，基礎研究發現抗抑郁藥物治療可以逆轉海馬受損的神經可塑性[26～28]，表明海馬可能是抗抑郁藥的作用靶點。既往結構影像學研究較一致地發現抑郁癥海馬體積減小[29]，Meta分析發現抑郁癥患者右海馬體積減小的效應大于左海馬[30]，也有研究認為右海馬體積是復發性抑郁障礙的內表型[31]。此外，基線較大的海馬體積可預測抗抑郁藥物治療的緩解[32]，而持續服用抗抑郁藥物3年的抑郁癥患者海馬體積增加[33]，功能影像研究也發現有抑郁癥海馬功能活動異常[34～36]，且此種異常與抑郁癥患者的情緒調節記憶障礙有關[37]。此外海馬網絡間的功能連接被證明是舍曲林和安慰劑療效預測的關鍵樞紐，而艾司西酞普蘭治療可以增加在基線時降低的海馬功能連接強度[38]。關于難治性抑郁的研究也發現難治性抑郁癥患者海馬的VMHC小于非難治性抑郁癥患者[22]，與既往研究一致，本研究發現海馬在8周艾司西酞普蘭治療反應判別中的關鍵作用，右海馬的功能活動強度可能代表了患者恢復的難易程度。

本研究發現與療效相關的大腦區域均位于右側，左右大腦在解剖學和功能上并不對稱，抑郁癥也被證明存在大腦偏側化，既往研究發現，抑郁癥患者存在較大的右側腦電圖異常[39,40]。此外，在面對情緒刺激時，抑郁癥患者右頂葉和右顳葉的活動減退，抑郁癥患者右半球靜息態代謝的差異也被證明與診斷亞型和治療反應有關[41]。本研究與既往研究一致，發現艾司西酞普蘭療效主要與右側大腦內的紋狀體、顳上回以及海馬的功能活動有關。

本研究結果表明基線右側紋狀體和右顳上回/右海馬的功能活動可能是艾司西酞普蘭療效的影像學標志物，未來還需要擴大樣本量對本研究結果進行驗證。此外，本研究只探索了基線腦局部活動與艾司西酞普蘭8周治療的關系，治療前后腦局部活動是否改變還需要進一步的研究，以明確艾司西酞普蘭對腦局部活動的作用。